Reversal of breast cancer resistance protein mediated multidrug resistance in MCF7 breast adenocarcinoma cell line
MCF7 meme kanseri hücre hattında meme kanseri dirençlilik proteininden kaynaklanan çoklu ilaç dirençliliğinin geri çevrilmesi
- Tez No: 305007
- Danışmanlar: PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bölümü
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 119
Özet
Kemoterapi ilaçlarına karşı geliştirilen dirençlilik kanser kemoterapisinin başarısını engelleyen en önemli etkendir. Çoklu ilaç dirençliliğinin ortaya çıkmasındaki en önemli nedenlerden biri ATP bağlanma kaseti (ABC) taşıyıcı proteinlerinin fazla ifade edilmesidir. ABCG2 gen ürünü olan meme kanseri dirençlilik proteini (BCRP) bu taşıyıcı protein ailesinin bir üyesidir. BCRP genellikle MDR1 (çoklu ilaç dirençliliği ile ilgili protein) ifadesi olmayan meme kanseri hücrelerinde ifade edilmektedir. BCRP'nin fazla ifade edilmesi kemoterapi ilaçlarının hücre dışına atılmasına ve hücre içinde düşük ilaç düzeylerine neden olmaktadır. Bazı kimyasallar BCRP'den kaynaklanan ilaç atımını engelleseler de, bu kimyasalların farklı toksik yan etkileri belirlenmiştir. Bu nedenle, BCRP'den kaynaklanan çoklu ilaç dirençliliğini toksik olmayan bir kimyasalla engellemek klinik faydaları artırıp yan etkileri azaltacaktır.Bu çalışmanın amacı MCF7 meme kanseri hücre hattında BCRP'den kaynaklanan zoledronik asit dirençliliğini geri çevirmektir. BCRP inhibitörü olan Biochanin A muamelesinin BCRP, MRP1 ve MDR1 genlerinin ifade düzeyine olan etkisi kantitatif eş-zamanlı PZR yöntemiyle incelenmiştir. Biochanin A'nın ilaca duyarlı ve dirençli MCF7 hücrelerindeki etkisi sitotoksisite analizleriyle belirlenmiştir. Ayrıca Biochanin A'nın zoledronik asit dirençliliğini geri çevirmedeki etkisi incelenmiştir.Sonuçlara göre, zoledronik aside dirençli olan MCF7 hücre hattında BCRP ifadesi anlamlı bir şekilde artmıştır. Aynı zamanda MRP1 ve MDR1 ifadesi gen düzeylerinde bir değişim olmadığı gösterilmiştir. BCRP gen ifadesinin Biochanin A muamelesine bağlı olarak değişmediği görülmüştür. Sitotoksisite analizleri Biochanin A'nın ilaca duyarlı ve dirençli hücrelerde toksik etkileri olmadığını göstermiştir. Biochanin A ile muamele edilmiş dirençli hücrelerin, doza bağımlı bir şekilde zoledronik aside duyarlı hale geldiği belirlenmiştir. Buna karşın ilaca duyarlı MCF7 hücreleri Biochanin A muamelesinden etkilenmemiştir. Zoledronik aside dirençli MCF7 hücrelerinde ilaç dirençliliği yaklaşık %55 oranında geri çevrilmiştir.Biochanin A, kendisi toksik etki göstermemesine karşın, hücrelerde zoledronik asit toksisitesini önemli bir şekilde artırmıştır. Bu sonuçlara göre, Biochanin A ilaç dirençliliğinin geri çevrilmesi amaçlı uygulamalar ve in vivo çalışmalar için uygun bir ajan olabilir.
Özet (Çeviri)
Resistance to various chemotherapeutic agents is a major problem in success of cancer chemotherapy. One of the primary reasons of development of multidrug resistance (MDR) is the overexpression of ATP binding cassette (ABC) transporter proteins. Breast cancer resistance protein (BCRP) belongs to ABC transporter family and encoded by ABCG2 gene. BCRP is mainly expressed in MDR1 (P-glycoprotein) lacking breast cancer cells. Overexpression of BCRP leads to efflux of chemotherapeutic agents at higher rates, therefore, decreased levels of intracellular drug accumulation. Despite the fact that several chemical modulators claim to restore BCRP-mediated increased drug efflux, these modulators were shown to display various side effects, precluding their clinical use. Therefore, to reverse BCRP-mediated MDR phenotype by a modulator with minimum cytotoxicity may increase clinical benefits and minimize side effects.Objective of current study was to reverse zoledronic acid resistance in MCF7 breast cancer cell line by impairing the function of BCRP. The effect of treatment with BCRP modulator Biochanin A on the expression levels of BCRP, MRP1 and MDR1 genes was analyzed by qPCR. The cytotoxicity of Biochanin A in sensitive and zoledronic acid resistant MCF7 cells and the reversing effect of Biochanin A on zoledronic acid resistance were determined.The results showed that BCRP was significantly overexpressed in zoledronic acid resistant MCF7 cell line while the expressions of MRP1 and MDR1 genes were not changed relative to sensitive cells. The expression of BCRP was not affected by Biochanin A treatment in resistant cells. Cytotoxicity analysis demonstrated that Biochanin A did not display toxic effects on both cell lines. Treatment with Biochanin A resulted in sensitization of resistant cells to zoledronic acid in a dose dependent manner, however, it showed no effects in parental sensitive MCF7 cell line. Approximately 55% reversal of BCRP-mediated MDR phenotype was achieved by Biochanin A treatment in zoledronic acid resistant MCF7 cells.It was shown that Biochanin A effectively restored zoledronic acid cytotoxicity in resistant cells, therefore it could be a proper candidate for further in vivo applications and therapeutic use.
Benzer Tezler
- Biyopolimerik misellerin sentezi ve karakterizasyonu, modifiye edilmiş anti-kanser ilaçların kontrollü salımında kullanılması
Synthesis and characterization of biopolymeric micelles, using in controlled delivery of modified anti-cancer drugs
ÖZLEM GÖKÇE KOCABAY
Doktora
Türkçe
2018
Kimya MühendisliğiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ OSMAN İSMAİL
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP AKDESTE
- Poly (DL-lactic-co-glycolic acid) microparticles and synthetic peptide drug conjugate for anti-cancer drug delivery
Anti-kanser ilaç taşınması için poli (laktid-ko-glikolit) mikroparçacık ve sentetik peptit-ilaç konjugasyonu
GÜLSEREN PETEK ŞEN
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜNGÖR GÜNDÜZ
PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
- Molecular mechanisms of vincristine and paclitaxel resistance in MCF-7 cell line
MCF-7 hücre hattında paklitaksel ve vinkristin dirençliliğinin moleküler mekanizmaları
MELTEM DEMİREL KARS
Doktora
İngilizce
2008
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Bölümü
PROF. DR. ALİ UĞUR URAL
PROF. DR. UFUK GÜNDÜZ
- Reversal of multidrug resistance in MCF-7 breast adenocarcinoma cell line by silencing interleukin 6 with RNA interference
Doksorubisin dirençli MCF-7 hücre hattında interlökin-6'nın siRNA ile susturularak çoklu ilaç dirençliliğinin geri çevrilmesi
NEŞE ÇAKMAK
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. UFUK GÜNDÜZ
- Reversal of multidrug resistance by small interfering RNAs (siRNA) in doxorubicin resistant MCF-7 breast cancer cells
Doksorubisine dirençli MCF-7 meme kanseri hücre hattında çoklu ilaç dirençliliğinin siRNA kullanılarak geri dönüştürülmesi
YAPRAK DÖNMEZ