Investigating of interactions between statin-based cholesterol lowering drugs with p- glycoprotein membrane protein by molecular modeling
Bir membran proteini olan p-glikoproteinin statin bazli kolesterol düşürücü ilaçlarla etkileşiminin moleküler modelleme yoluyla incelenmesi
- Tez No: 307077
- Danışmanlar: DOÇ. DR. CENK SELÇUKİ, YRD. DOÇ. DR. FATMA NEŞE KÖK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biyomühendislik, Eczacılık ve Farmakoloji, Biyokimya, Biology, Genetics, Bioengineering, Pharmacy and Pharmacology, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Kardiyovasküler hastalıklar, Kolesterol, Moleküler dinamik benzetimi, Protein mühendisliği, Proteinler, İlaç etkileşimleri, İlaçlar, İlaçlara direnç, Cardiovascular diseases, Cholesterol, Molecular dynamic simulation, Protein engineering, Proteins, Drug interactions, Drugs, Drug resistance
- Yıl: 2011
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
P-glikoprotein (Pgp), bir çoklu-ilaç direnç proteini olup fonksiyonu toksik maddeleri hücreden uzaklaştırma yolu ile hücreyi bu maddelerin zararlı etkilerin korumaktır. Pgp, kanser terapiden kalp damar hastalıklarına kadar çeşitli tipte ilaçı uzaklaştırabildiği için tedavi sürecinde kritik rol oynar. Bu ilaçların etkisini artırabilmek için Pgp'nin çalışmasını durduracak yada Pgp'ye uğramadan hücreye ulaşabilecek ilaçların tasarlanmasına ihtiyaç vardır. Bunu başarabilmek için ilk olarak Pgp'nin mekanizmasını anlamak gerekmektedir.Bu çalışmanın amacı moleküler dinamik simülasyon kullanarak Pgp'nin mekanizmasını anlamaktır. Bunun için Pgp substratı olduğu bilinen ALLM (N-asetil-leu-leu-met-al), AFMRF (N-asetil-phe-met-arg-phe-al) doğrusal peptidleri ve kolesterol düşürücü atorvastatin'nin lakton formu örnek molekül olarak kullanıldı. İlk olarak Pgp'nin lipid zar içine yerleştirilmesi gerçekeştirildi ve stabilitesi gözden geçirildi. Arkasından Pgp nin taşıma için gerekli enerjiyi tedariğine yönelik proteinin ilgili nükleotid bağlanma bölgelerine iki adet MgATP-2 molekülü yerleştirildi. Her bir simülasyon için oluşturulan bu yapıya farklı substratlar yerleştirildi ve 10 ns boyunca simüle edildi.Çalışma neticesinde doğrusal peptid zincirlerinin pek Pgp ile etkileşmediği gözlendi. Bunun sebebi peptid büyüklüklerinin yetersiz kalması olabilir. Çünkü Pgp aynı anda birden fazla ilaçı taşıyabilme kapasitesine sahip bir proteindir. Bu peptidler için de birden fazlası taşıma için gerekli olabilir. Ancak diğer taraftan atorvastatin lakton formu Pgp ile beklenen şekilde etkileşime girdi ve 10 ns simülasyon boyunca nükleotid bağlanma domainlerinde asimetrik bir kapanmaya neden oldu.
Özet (Çeviri)
P-glycoprotein (Pgp) is a multidrug resistance protein whose function is to expell the toxic compounds out of the cell and in this way protect the cell from the harmful effect of these compounds. Pgp plays a critical role during medication since it can export different types of drugs ranging from cancer therapeutics to cardiovascular disease drugs. In order to increase the effectiveness of these drugs, there is a need to block Pgp or design drugs which can bypass Pgp during medication. To be able to do that, it is first necessary to understand mechanism of Pgp.The aim of this study is to understand the mechanism of Pgp by using molecular dynamic simulation. To do this, ALLM (N-acetyl-lue-leu-methinonal), AFMRF (N-acetyl-phe-met-arg-phe-al) linear peptides known as Pgp substrates and atorvastatin, a cholesterol lowering drug, was used as model compounds. First, the integration of the Pgp into a lipid bilayer was done and its stability was checked. Then to supply the required energy for transportation, two MgATP-2 were docked into the nucleotide binding pocket of Pgp. For each simulation, different substrates were docked into this system and simulated for 10 ns.As a result of the simulations, no interaction could be detected between the linear peptides and Pgp. The reason of this situation could be the insufficient number of peptide per transport cycle used during simulations. Pgp can export more than one molecule per transport cycle and need to fill its pocket with enough molecules to function. Lactone form of atorvastatin, on the other hand, was found to interact with Pgp as expected and led to an asymmetrical closure of nucleotide binding domains during 10 ns simulation.
Benzer Tezler
- Investigating the valorisation potential of hazelnut by-products: Transforming waste into functional food ingredients
Fındık yan ürünlerinin potansiyel katma değerinin incelenmesi: Atık konumundan fonksiyonel gıda bileşenine dönüşüm
FATMA DUYGU CEYLAN
Doktora
İngilizce
2022
Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiGıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESRA ÇAPANOĞLU GÜVEN
- Density functional theory investigation on thickness and load dependency of friction force between graphene and Au interfaces
Grafen ve Au arayüzleri arasındaki sürtünme kuvvetinin katman sayısı ve yüke bağlı değişiminin yük yoğunluğu fonksiyoneli teorisi ile incelenmesi
DUYGU GİZEM ŞENTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
Fizik ve Fizik MühendisliğiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANDE TOFFOLİ
- Sanat mekânlarının kentsel sınırlarla ilişkisi: Karaköy örneği
Art spaces' relation with urban boundary: the case of Karakoy
CANAN GANİÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2014
Mimarlıkİstanbul Teknik ÜniversitesiMimarlık Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İPEK AKPINAR
- Pervaneli bir eğitim uçağının motor iskeletinin yapısal tasarımı ve analizi
Structural design and analysis of engine mount structure for propeller training aircraft
ALPER ASLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Uçak Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiUçak Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ KAAN YILDIZ
- Nanomekanikte yerel olmayan elastisite teorisi ve çok-ölçekli modellemeye uygulanması
Nonlocal theory of elasticity in nanomechanics and application to multiscale models
MERAL TUNA EROĞLU
Doktora
Türkçe
2019
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MESUT KIRCA