Geri Dön

Investigating of interactions between statin-based cholesterol lowering drugs with p- glycoprotein membrane protein by molecular modeling

Bir membran proteini olan p-glikoproteinin statin bazli kolesterol düşürücü ilaçlarla etkileşiminin moleküler modelleme yoluyla incelenmesi

  1. Tez No: 307077
  2. Yazar: DENİZ KARASU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. CENK SELÇUKİ, YRD. DOÇ. DR. FATMA NEŞE KÖK
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biyoloji, Biyomühendislik, Eczacılık ve Farmakoloji, Genetik, Biochemistry, Biology, Bioengineering, Pharmacy and Pharmacology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2011
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: İleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 95

Özet

P-glikoprotein (Pgp), bir çoklu-ilaç direnç proteini olup fonksiyonu toksik maddeleri hücreden uzaklaştırma yolu ile hücreyi bu maddelerin zararlı etkilerin korumaktır. Pgp, kanser terapiden kalp damar hastalıklarına kadar çeşitli tipte ilaçı uzaklaştırabildiği için tedavi sürecinde kritik rol oynar. Bu ilaçların etkisini artırabilmek için Pgp'nin çalışmasını durduracak yada Pgp'ye uğramadan hücreye ulaşabilecek ilaçların tasarlanmasına ihtiyaç vardır. Bunu başarabilmek için ilk olarak Pgp'nin mekanizmasını anlamak gerekmektedir.Bu çalışmanın amacı moleküler dinamik simülasyon kullanarak Pgp'nin mekanizmasını anlamaktır. Bunun için Pgp substratı olduğu bilinen ALLM (N-asetil-leu-leu-met-al), AFMRF (N-asetil-phe-met-arg-phe-al) doğrusal peptidleri ve kolesterol düşürücü atorvastatin'nin lakton formu örnek molekül olarak kullanıldı. İlk olarak Pgp'nin lipid zar içine yerleştirilmesi gerçekeştirildi ve stabilitesi gözden geçirildi. Arkasından Pgp nin taşıma için gerekli enerjiyi tedariğine yönelik proteinin ilgili nükleotid bağlanma bölgelerine iki adet MgATP-2 molekülü yerleştirildi. Her bir simülasyon için oluşturulan bu yapıya farklı substratlar yerleştirildi ve 10 ns boyunca simüle edildi.Çalışma neticesinde doğrusal peptid zincirlerinin pek Pgp ile etkileşmediği gözlendi. Bunun sebebi peptid büyüklüklerinin yetersiz kalması olabilir. Çünkü Pgp aynı anda birden fazla ilaçı taşıyabilme kapasitesine sahip bir proteindir. Bu peptidler için de birden fazlası taşıma için gerekli olabilir. Ancak diğer taraftan atorvastatin lakton formu Pgp ile beklenen şekilde etkileşime girdi ve 10 ns simülasyon boyunca nükleotid bağlanma domainlerinde asimetrik bir kapanmaya neden oldu.

Özet (Çeviri)

P-glycoprotein (Pgp) is a multidrug resistance protein whose function is to expell the toxic compounds out of the cell and in this way protect the cell from the harmful effect of these compounds. Pgp plays a critical role during medication since it can export different types of drugs ranging from cancer therapeutics to cardiovascular disease drugs. In order to increase the effectiveness of these drugs, there is a need to block Pgp or design drugs which can bypass Pgp during medication. To be able to do that, it is first necessary to understand mechanism of Pgp.The aim of this study is to understand the mechanism of Pgp by using molecular dynamic simulation. To do this, ALLM (N-acetyl-lue-leu-methinonal), AFMRF (N-acetyl-phe-met-arg-phe-al) linear peptides known as Pgp substrates and atorvastatin, a cholesterol lowering drug, was used as model compounds. First, the integration of the Pgp into a lipid bilayer was done and its stability was checked. Then to supply the required energy for transportation, two MgATP-2 were docked into the nucleotide binding pocket of Pgp. For each simulation, different substrates were docked into this system and simulated for 10 ns.As a result of the simulations, no interaction could be detected between the linear peptides and Pgp. The reason of this situation could be the insufficient number of peptide per transport cycle used during simulations. Pgp can export more than one molecule per transport cycle and need to fill its pocket with enough molecules to function. Lactone form of atorvastatin, on the other hand, was found to interact with Pgp as expected and led to an asymmetrical closure of nucleotide binding domains during 10 ns simulation.

Benzer Tezler

  1. Density functional theory investigation on thickness and load dependency of friction force between graphene and Au interfaces

    Grafen ve Au arayüzleri arasındaki sürtünme kuvvetinin katman sayısı ve yüke bağlı değişiminin yük yoğunluğu fonksiyoneli teorisi ile incelenmesi

    DUYGU GİZEM ŞENTÜRK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Fizik ve Fizik MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Fizik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. HANDE TOFFOLİ

  2. Yüksek çözünürlüklü, direnç dizesi tipli sayısaldan analoğa dönüştürücülerde dinamik hata mekanizmalarının incelenmesi

    Investigating dynamic error mechanisms of high resolution resistor string D/A converters

    EMRE TOPÇU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Elektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TÜRKER KÜYEL

  3. Towards a model for analyzing the cognitive gap in user-product interaction throughout the technological evolution

    Kullanıcı-ürün etkileşiminde bilişsel boşluk: Teknolojik evrim açısından bir analiz modeli

    BEYZA DOĞAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    Endüstri Ürünleri Tasarımıİstanbul Teknik Üniversitesi

    Endüstriyel Tasarım Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HATİCE HÜMANUR BAĞLI

  4. Nanomekanikte yerel olmayan elastisite teorisi ve çok-ölçekli modellemeye uygulanması

    Nonlocal theory of elasticity in nanomechanics and application to multiscale models

    MERAL TUNA EROĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Makine Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MESUT KIRCA