Amiloid ß-peptid (1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro nörodejenerasyon deney modellerinde PARP-1 inhibitörlerinin nöroterapötik etkilerinin araştırılması
Neuroprotective effects of PARP-1 inhibitors on in vivo and in vitro models of alzheimers disease induced by aß(1-42)
- Tez No: 326395
- Danışmanlar: PROF. DR. AYFER YALÇIN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Bölümü
- Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 272
Özet
Alzheimer hastalığının (AH) patolojisi tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Aşırı poli(ADP-riboz) polimeraz-1(PARP-1) aktivasyonunun hücre ölümü ile nöroinflamasyona neden olduğu ve nörodejeneratif süreçlerde rol oynadığı ileri sürülmektedir. Çalışmamızda PARP-1 inhibitörlerinden 3-aminobenzamid (AB) ve nikotinamidin (NA) oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonuna olan etkileri ilk kez Aß(1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro deneysel AH modelinde araştırılmıştır.Çalışmamızda Sprague-Dawley sıçanları ile kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) ve sadece PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) olmak üzere on grup oluşturulmuştur. Kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri gruplarına stereotaktik intrahipokampal serum fizyolojik/fibrile Aß(1-42) enjeksiyonu bilateral olarak uygulanmıştır. AB ve NA enjeksiyonları 7 gün boyunca i.p. olarak yapılmıştır. Aß(1-42) ve PARP-1 inhibitörlerinin oksidatif stres ve antioksidan savunma (lipid peroksidasyonu, protein oksidasyonu, reaktif oksijen türlerinin üretimi, glutatyon, antioksidan enzim aktiviteleri, HO-1 ekspresyonu), apoptotik parametreler (DNA fragmentasyonu, mitokondriyal fonksiyon, p53, Bax, Bcl-2) ve PARP-1 aktivasyonu (PARP-1, NF-B, Apex1) üzerine olan etkileri sıçan beyin korteksi ve hipokampüsünde spektrofotometrik, spektroflorometrik, real-time PCR ve western blot yöntemleri ile araştırılmıştır.Aß(1-42)'in neden olduğu oksidatif stres AB ve NA uygulamaları ile azalmakta olup, antioksidan enzim aktivitelerinde ve glutatyon düzeylerinde artış sağlanmıştır. AB ve NA; Aß(1-42) ile tetiklenen apoptotik süreçleri p53, Bax, Bcl-2 düzeylerinin regülasyonuyla engelleyerek, gelişen PARP-1 ve NF-B aktivasyonunu önlemiştir. NAD+ ve ATP depolarının azalması ile tetiklenen nörodejeneratif süreçlerin ve NF-B aracılı nöroinflamasyonun AB ve NA uygulamaları ile engellendiği düşünülmektedir. Tez çalışmasında PARP-1 inhibitörlerinin AH gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki olası nöroprotektif rolü ve önemi; oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonu üzerindeki etkileri vasıtasıyla vurgulanmıştır.
Özet (Çeviri)
The underlying mechanisms of Alzheimers Disease (AD) are still unclear. Its suggested that overactivation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) can cause neuroinflammation and cell death in neurodegenerative processes. In the present study we searched the effects of PARP-1 inhibitors; 3-aminobenzamide(AB) and nicotinamide(NA), on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation in in vivo and in vitro experimental model of AD induced by Aß(1-42).Sprague-Dawley rats were divided into ten groups as control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA), only PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA). Stereotaxic intrahippocampal injections were made bilaterally with saline or aggregated Aß(142) in control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors groups. AB and NA injections were made i.p. for seven days. The effects of Aß(1-42) and PARP-1 inhibitors on oxidative stress and antioxidant defence parameters (lipid peroxidation, protein oxidation, reactive oxygen species production, glutathione, antioxidant enzymes, HO-1 levels), apoptotic parameters (DNA fragmentation, mitochondrial function, p53, Bax, Bcl-2 levels) and PARP-1 activation (PARP-1, NF-B, Apex1 levels) were investigated in rat brain cortex and hippocampus using spectrophotometric, spectrofluorimetric, real-time PCR and western blot methods.Aß(1-42) treatment increased the oxidative stress and apoptotic parameters and caused PARP-1 activation and diminished antioxidant defence. Both AB and NA treatments against Aß(1-42) significantly improved antioxidant defence and decreased the oxidative stress and apoptotic parameters. In addition, these treatments decreased PARP-1, NF-B, p53, Bax, HO-1 levels and elevated Bcl-2, Apex1 levels. In conclusion, PARP-1 inhibitors may be helpful as a therapeutic agent in neurodegenerative diseases like AD due to their effects on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalığında oluşan beta-amiloid fibrillerin yeni sentezlenen kolinesteraz inhibitörleri ile destabilizasyonu
Destabilization of beta-amyloid fibriles in alzheimer?s disease with newly synthesized cholinesterase inhibitors
HURİYE EDA ÖZTURAN ÖZER
- Investigating the role f G1 and S cdks in amyloid beta oligomer induced neurotoxicity
Amyloid beta oligomer indüklü nörotoksisitede G1 ve S siklin bağımlı kinazların rolünün araştırılması
AYŞE GÜLÜŞÜR
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
Bilim ve TeknolojiFatih ÜniversitesiGenetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MEHMET MURAT KÖSEOĞLU
- Computational design of a peptide inhibitor for amyloid beta (Aß) aggregation in alzheimer's disease
Alzheimer hastalığındaki amyloid beta birikimi için hesaplamalı olarak peptid inhibitör tasarlanması
GÖZDE ESKİCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyokimyaKoç ÜniversitesiBilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BURAK ERMAN
- Discovery of small molecule regulators of insulin degrading enzyme via computational screening approach
İnsülin parçalayan enzimin katalitik fonksiyonunu etkileyen öncü molekülleri bulmak üzere hesaplamalı olarak tarama yöntemi kullanılması
EZGİ DAĞYILDIZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyoistatistikKoç ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. METİN TÜRKAY
YRD. DOÇ. DR. SEDA KIZILEL
- Yenidoğan ratlarda tekrarlanan desfluran uygulanması alzheimer hastalığı oluşturur mu?
Do repeated desflurane treatments cause alzheimer disease in newborn rats?
SİBEL ERGÜRZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2012
Anestezi ve ReanimasyonDokuz Eylül ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ GÜNERLİ