Amiloid ß-peptid (1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro nörodejenerasyon deney modellerinde PARP-1 inhibitörlerinin nöroterapötik etkilerinin araştırılması
Neuroprotective effects of PARP-1 inhibitors on in vivo and in vitro models of alzheimers disease induced by aß(1-42)
- Tez No: 326395
- Danışmanlar: PROF. DR. AYFER YALÇIN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Eczacılık Bölümü
- Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 272
Özet
Alzheimer hastalığının (AH) patolojisi tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Aşırı poli(ADP-riboz) polimeraz-1(PARP-1) aktivasyonunun hücre ölümü ile nöroinflamasyona neden olduğu ve nörodejeneratif süreçlerde rol oynadığı ileri sürülmektedir. Çalışmamızda PARP-1 inhibitörlerinden 3-aminobenzamid (AB) ve nikotinamidin (NA) oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonuna olan etkileri ilk kez Aß(1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro deneysel AH modelinde araştırılmıştır.Çalışmamızda Sprague-Dawley sıçanları ile kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) ve sadece PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) olmak üzere on grup oluşturulmuştur. Kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri gruplarına stereotaktik intrahipokampal serum fizyolojik/fibrile Aß(1-42) enjeksiyonu bilateral olarak uygulanmıştır. AB ve NA enjeksiyonları 7 gün boyunca i.p. olarak yapılmıştır. Aß(1-42) ve PARP-1 inhibitörlerinin oksidatif stres ve antioksidan savunma (lipid peroksidasyonu, protein oksidasyonu, reaktif oksijen türlerinin üretimi, glutatyon, antioksidan enzim aktiviteleri, HO-1 ekspresyonu), apoptotik parametreler (DNA fragmentasyonu, mitokondriyal fonksiyon, p53, Bax, Bcl-2) ve PARP-1 aktivasyonu (PARP-1, NF-B, Apex1) üzerine olan etkileri sıçan beyin korteksi ve hipokampüsünde spektrofotometrik, spektroflorometrik, real-time PCR ve western blot yöntemleri ile araştırılmıştır.Aß(1-42)'in neden olduğu oksidatif stres AB ve NA uygulamaları ile azalmakta olup, antioksidan enzim aktivitelerinde ve glutatyon düzeylerinde artış sağlanmıştır. AB ve NA; Aß(1-42) ile tetiklenen apoptotik süreçleri p53, Bax, Bcl-2 düzeylerinin regülasyonuyla engelleyerek, gelişen PARP-1 ve NF-B aktivasyonunu önlemiştir. NAD+ ve ATP depolarının azalması ile tetiklenen nörodejeneratif süreçlerin ve NF-B aracılı nöroinflamasyonun AB ve NA uygulamaları ile engellendiği düşünülmektedir. Tez çalışmasında PARP-1 inhibitörlerinin AH gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki olası nöroprotektif rolü ve önemi; oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonu üzerindeki etkileri vasıtasıyla vurgulanmıştır.
Özet (Çeviri)
The underlying mechanisms of Alzheimers Disease (AD) are still unclear. Its suggested that overactivation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) can cause neuroinflammation and cell death in neurodegenerative processes. In the present study we searched the effects of PARP-1 inhibitors; 3-aminobenzamide(AB) and nicotinamide(NA), on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation in in vivo and in vitro experimental model of AD induced by Aß(1-42).Sprague-Dawley rats were divided into ten groups as control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA), only PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA). Stereotaxic intrahippocampal injections were made bilaterally with saline or aggregated Aß(142) in control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors groups. AB and NA injections were made i.p. for seven days. The effects of Aß(1-42) and PARP-1 inhibitors on oxidative stress and antioxidant defence parameters (lipid peroxidation, protein oxidation, reactive oxygen species production, glutathione, antioxidant enzymes, HO-1 levels), apoptotic parameters (DNA fragmentation, mitochondrial function, p53, Bax, Bcl-2 levels) and PARP-1 activation (PARP-1, NF-B, Apex1 levels) were investigated in rat brain cortex and hippocampus using spectrophotometric, spectrofluorimetric, real-time PCR and western blot methods.Aß(1-42) treatment increased the oxidative stress and apoptotic parameters and caused PARP-1 activation and diminished antioxidant defence. Both AB and NA treatments against Aß(1-42) significantly improved antioxidant defence and decreased the oxidative stress and apoptotic parameters. In addition, these treatments decreased PARP-1, NF-B, p53, Bax, HO-1 levels and elevated Bcl-2, Apex1 levels. In conclusion, PARP-1 inhibitors may be helpful as a therapeutic agent in neurodegenerative diseases like AD due to their effects on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation.
Benzer Tezler
- Alzheimer hastalığı ile kortikosteroid metabolizması arasındaki ilişkinin glukoz metabolizması açısından beyin organotipik kesit kültüründe incelenmesi
Investigation of the association between Alzheimer's disease and corticosteroid pathways in terms of glucose metabolism in organotypic brain slice culture
MERVE ALAYLIOĞLU
Doktora
Türkçe
2021
Nörolojiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. DUYGU GEZEN AK
PROF. DR. SELMA YILMAZER
- Aβ (1-42) ile oluşturulan nörodejenerasyonda nikotinamid uygulamasının nad+ metabolizmasında rol oynayan bazı enzimlerin mRNA ekspresyonları üzerine etkisi
Effects of nicotinamide treatment on mRNA expression of various enzymes involved in nad+ metabolism in Aβ(1-42) induced neurodegeneration
İREM KILIÇARSLAN
- Amiloid β (1-42) ile indüklenen alzheimer hastalığı deney modelinde hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP- β -CD) ve HP-CD içeren polimerik nazal mikrokürelerin bazı pro-inflamatuar mRNA ve CAV-1 mRNA ekspresyonu üzerindeki etkilerinin araştırılması
Effect of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP- β -CD) and HP-CD loaded polymeric nasal microspheres on the expressions of some pro-inflammatory and CAV-1 mRNAS in experimental model of alzheimer's disease induced by amyloid-β (1-42)
BATUHAN ELİBOL
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYFER YALÇIN
- Amiloid-β(1-42) ile indüklenen alzheimer hastalığı deney modelinde hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP-β-CD) ve HP-β-CD yüklü nazal mikrokürelerin TNF-αekspresyonu, sinaptozomal kolesterol ve total oksidan düzeyleri üzerindeki etkileri
Effects of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) and HP-βCD loaded nasal microspheres on TNF-α expression, synaptosomal cholesterol and total oxidant levels in amyloid-β(1-42)-induced experimental model of alzheimer's disease
EGE SEVİNÇ
- Alzheimer hastalığının in vitro modellerinde herpes simpleks proteinlerinin kompleman sistem, sitokinler ve epigenetik değişiklikler üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effects of herpes symplex proteins on the complement system, cytokines and epigenetic changes in in vitro models of alzheimer's disease
ANIL YİRÜN
Doktora
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÜLFET PINAR ERKEKOĞLU