Geri Dön

Amiloid ß-peptid (1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro nörodejenerasyon deney modellerinde PARP-1 inhibitörlerinin nöroterapötik etkilerinin araştırılması

Neuroprotective effects of PARP-1 inhibitors on in vivo and in vitro models of alzheimers disease induced by aß(1-42)

PDF İndir

  1. Tez No: 326395
  2. Yazar: SİNEM EZGİ TURUNÇ BAYRAKDAR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AYFER YALÇIN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Alzheimer hastalığı, Amiloid beta protein, Apoptozis, Demans, Nöronlar, İnhibitör, Alzheimer disease, Amyloid beta protein, Apoptosis, Dementia, Neurons, Inhibitor
  7. Yıl: 2012
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ege Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Eczacılık Bölümü
  12. Bilim Dalı: Biyokimya Ana Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Alzheimer hastalığının (AH) patolojisi tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Aşırı poli(ADP-riboz) polimeraz-1(PARP-1) aktivasyonunun hücre ölümü ile nöroinflamasyona neden olduğu ve nörodejeneratif süreçlerde rol oynadığı ileri sürülmektedir. Çalışmamızda PARP-1 inhibitörlerinden 3-aminobenzamid (AB) ve nikotinamidin (NA) oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonuna olan etkileri ilk kez Aß(1-42) ile oluşturulan in vivo ve in vitro deneysel AH modelinde araştırılmıştır.Çalışmamızda Sprague-Dawley sıçanları ile kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) ve sadece PARP-1 inhibitörleri (30/100 mg AB, 100/500 mg NA) olmak üzere on grup oluşturulmuştur. Kontrol, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitörleri gruplarına stereotaktik intrahipokampal serum fizyolojik/fibrile Aß(1-42) enjeksiyonu bilateral olarak uygulanmıştır. AB ve NA enjeksiyonları 7 gün boyunca i.p. olarak yapılmıştır. Aß(1-42) ve PARP-1 inhibitörlerinin oksidatif stres ve antioksidan savunma (lipid peroksidasyonu, protein oksidasyonu, reaktif oksijen türlerinin üretimi, glutatyon, antioksidan enzim aktiviteleri, HO-1 ekspresyonu), apoptotik parametreler (DNA fragmentasyonu, mitokondriyal fonksiyon, p53, Bax, Bcl-2) ve PARP-1 aktivasyonu (PARP-1, NF-B, Apex1) üzerine olan etkileri sıçan beyin korteksi ve hipokampüsünde spektrofotometrik, spektroflorometrik, real-time PCR ve western blot yöntemleri ile araştırılmıştır.Aß(1-42)'in neden olduğu oksidatif stres AB ve NA uygulamaları ile azalmakta olup, antioksidan enzim aktivitelerinde ve glutatyon düzeylerinde artış sağlanmıştır. AB ve NA; Aß(1-42) ile tetiklenen apoptotik süreçleri p53, Bax, Bcl-2 düzeylerinin regülasyonuyla engelleyerek, gelişen PARP-1 ve NF-B aktivasyonunu önlemiştir. NAD+ ve ATP depolarının azalması ile tetiklenen nörodejeneratif süreçlerin ve NF-B aracılı nöroinflamasyonun AB ve NA uygulamaları ile engellendiği düşünülmektedir. Tez çalışmasında PARP-1 inhibitörlerinin AH gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisindeki olası nöroprotektif rolü ve önemi; oksidatif stres, apoptoz ve PARP-1 aktivasyonu üzerindeki etkileri vasıtasıyla vurgulanmıştır.

Özet (Çeviri)

The underlying mechanisms of Alzheimers Disease (AD) are still unclear. Its suggested that overactivation of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) can cause neuroinflammation and cell death in neurodegenerative processes. In the present study we searched the effects of PARP-1 inhibitors; 3-aminobenzamide(AB) and nicotinamide(NA), on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation in in vivo and in vitro experimental model of AD induced by Aß(1-42).Sprague-Dawley rats were divided into ten groups as control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA), only PARP-1 inhibitors(30/100mg AB, 100/500mg NA). Stereotaxic intrahippocampal injections were made bilaterally with saline or aggregated Aß(142) in control, Aß(1-42), Aß(1-42)+PARP-1 inhibitors groups. AB and NA injections were made i.p. for seven days. The effects of Aß(1-42) and PARP-1 inhibitors on oxidative stress and antioxidant defence parameters (lipid peroxidation, protein oxidation, reactive oxygen species production, glutathione, antioxidant enzymes, HO-1 levels), apoptotic parameters (DNA fragmentation, mitochondrial function, p53, Bax, Bcl-2 levels) and PARP-1 activation (PARP-1, NF-B, Apex1 levels) were investigated in rat brain cortex and hippocampus using spectrophotometric, spectrofluorimetric, real-time PCR and western blot methods.Aß(1-42) treatment increased the oxidative stress and apoptotic parameters and caused PARP-1 activation and diminished antioxidant defence. Both AB and NA treatments against Aß(1-42) significantly improved antioxidant defence and decreased the oxidative stress and apoptotic parameters. In addition, these treatments decreased PARP-1, NF-B, p53, Bax, HO-1 levels and elevated Bcl-2, Apex1 levels. In conclusion, PARP-1 inhibitors may be helpful as a therapeutic agent in neurodegenerative diseases like AD due to their effects on oxidative stress, apoptosis and PARP-1 activation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    319077

    Alzheimer hastalığında oluşan beta-amiloid fibrillerin yeni sentezlenen kolinesteraz inhibitörleri ile destabilizasyonu

    Destabilization of beta-amyloid fibriles in alzheimer?s disease with newly synthesized cholinesterase inhibitors

    HURİYE EDA ÖZTURAN ÖZER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    BiyokimyaHacettepe Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLBERK UÇAR

  2. Tez No

    276938

    Computational design of a peptide inhibitor for amyloid beta (Aß) aggregation in alzheimer's disease

    Alzheimer hastalığındaki amyloid beta birikimi için hesaplamalı olarak peptid inhibitör tasarlanması

    GÖZDE ESKİCİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyokimyaKoç Üniversitesi

    Bilgisayar Bilimleri ve Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK ERMAN

  3. Tez No

    342751

    Investigating the role f G1 and S cdks in amyloid beta oligomer induced neurotoxicity

    Amyloid beta oligomer indüklü nörotoksisitede G1 ve S siklin bağımlı kinazların rolünün araştırılması

    AYŞE GÜLÜŞÜR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    Bilim ve TeknolojiFatih Üniversitesi

    Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. MEHMET MURAT KÖSEOĞLU

  4. Tez No

    277016

    Discovery of small molecule regulators of insulin degrading enzyme via computational screening approach

    İnsülin parçalayan enzimin katalitik fonksiyonunu etkileyen öncü molekülleri bulmak üzere hesaplamalı olarak tarama yöntemi kullanılması

    EZGİ DAĞYILDIZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2010

    BiyomühendislikKoç Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. METİN TÜRKAY

    YRD. DOÇ. DR. SEDA KIZILEL

  5. Tez No

    641785

    ß-amiloid ile indüklenen ın vitro alzheimer hastalığı modelinde ß-glisiretinik asit'in koruyucuetkinliğinin araştırılması

    Investigation of the protective effect of ß-glycyrrhetinic acid in the ß-amyloid induced in vitro alzheimer's disease model

    SEVİNÇ AYABAKTI

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Eczacılık ve FarmakolojiHatay Mustafa Kemal Üniversitesi

    Veterinerlik Farmakoloji ve Toksikolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATİH SAKİN

Geri Dön