Kronik myeloid lösemi tedavisinde kullanılan bazı ilaçların lösemi kök hücreleri üzerine etkilerinin genom düzeyinde araştırılması
Investigation of certain drugs effects that used in chronic myeloid leukemia treatment on leukemia stem cells at the genome level
- Tez No: 326425
- Danışmanlar: PROF. DR. CUMHUR GÜNDÜZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Hematoloji, Moleküler Tıp, Onkoloji, Hematology, Molecular Medicine, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2012
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ege Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 193
Özet
Kronik myeloid lösemi (KML) olgularının %90'dan fazlasında (9;22) translokasyonu sonucu lösemik fenotipin gelişmesinden sorumlu BCR-ABL füzyon proteini oluşmaktadırBCR-ABL tirozin kinazın inhibitörü olan imatinib mesilat, ikinci jenerasyon nilotinib ve dasatinib çoğu olguda tam hematolojik, tam sitogenetik ve majör moleküler yanıt elde etmek başarılsa da bazı olgularda yanıt alınamamaktadır. Üçüncü jenerasyon tirozin kinaz inhibörü olan ponatinib hem yabanıl tip hem de T315I mutant ABL1 otofosforilasyonunu inhibe etmektedirÇalışmamızda, Ph+, Ph-, kontrol, imatinib dirençli ve lösemi kök hücre hatları imatinib, dasatinib ve ponatinibe maruz bırakılması ile sitotoksik, apoptotik ve otofajik etkileri ile tüm genom miRNA değişimlerinin araştırılması amaçlanmıştır.Imatinib, dasatinib ve ponatinib IC50 değerleri belirlenmiş ve K562 hücre hattında sırasıyla 650 nM, 1,70 nM ve 0,24 nM bulunmuştur. Imatinib dirençli hücre hattı K562/ima3' te Imatinib 1,8 µM, dasatinib 896 nM ve ponatinib 9,87 nM IC50 değerleri belirlenmiştir. Bu üç etken maddenin IC50 dozları apoptozu indüklediği saptanmıştır. Ayrıca aynı dozlar lösemi hücrelerinde otofajiyi de baskılamaktadır baskılamaktadır.TKİ' leri miRNA ekspresyonları üzerine etkileri ve Imatinib direnç gelişiminde miRNA' ların etkisi değerlendirilmiştir. Onkojenik özellikli miRNA ekspresyonlarının baskılandığı saptanmıştır.Sonuç olarak imatinib, dasatinib ve ponatinib lösemi kanser modellerinde ve dirençli kanser modelinde apoptozu indüklerken otofajıyı de baskılamaktadır. Bu bulgu oldukça ilginçtir. Çünkü tedavi amaçlı etken madde uygulanması kanser hücrelerinin yeni şavaşma metodları geliştirmesine neden olmaktadır. Ayrıca üç nesil TKİ' leri onkojenik miRNA ekspresyonlarını baskılamakta, tümör süpresör özellikli miRNA ekspresyonlarını indüklemektedir. Bu bulgular imatinib, dasatinib ve ponatinibin miRNA aracılı tedavi etkinliğini de göstermektedir. KML tedavisi için TKİ' lerinin uygulanmasında moleküler defektleri yenebilecek ve hücreleri tedavinin etkisinden kaçmasını önleyebilecek miRNA' ın uygulaması preklinik çalışmalarla desteklendiğinde oldukça ümit vermektedir.
Özet (Çeviri)
BCR-ABL fusion protein, responsible for developing of leukemic phenotype as a result of (9;22) translocation, is occured in more than 90% of Chronic Myeloid Leukemia (CML) cases.BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor imatinib mesilat, second generation tyrosine kinase inhibitors nilotinib and dasatinib are exact haematologic, exact cytogenetic and major molecular response were achieved succesfully even some of the cases did not response. Third generation tyrosine kinase inhibitör ponatinib inhibits both wild type and T315I mutant ABL1 autophosphorylation.In our study, it is aimed to investigate cytotoxic, apoptotic and autophagic effects and whole genom miRNA alterations in Ph+, Ph-, control, imatinib-resistant and leukemia stem cell lines by imatinib, dasatinib and ponatinib exposure.IC50 values of imatinib, dasatinib ve ponatinib were determined and it is found 650 nM, 1,70 nM and 0,24 nM in K562 cells respectively. Imatinib 1,8 µM, dasatinib 896 nM and ponatinib 9,87 nM IC50 values were determined in Imatinib-resistant cell line K562/ima3. It is determined that IC50 doses of these three compounds induced apoptosis. Also same doses repress autophagy in leucemia cells.TKI 's effects on the expression of miRNA and miRNA in the development of resistance to imatinib' s was evaluated. miRNA expressions with oncogenic property were suppressed.As a result, imatinib, dasatinib, and ponatinib, induce apoptosis ans suppress autophagy in the same time in leukemia cancer and in resistant cancer model. This finding is quite interesting. Because application of the active ingredient for the treatment of cancer cells to cause the development of new methods for fighting. In addition, three-generation TKI 's to suppress the expression of oncogenic miRNA, induces the expression of tumor suppressor miRNA featured. These findings demonstrates the efficacy of imatinib, dasatinib and ponatinib in miRNA-mediated treatment. Co-application of TKI and miRNAs that can overcome molecular defects and prevent the leukemic cells escape from the cure in the treatment of CML become very promising with the support of preclinical studies.
Benzer Tezler
- Kronik miyeloid lösemide mutasyonların araştırılması ve klinikle olan ilişkilerinin incelenmesi
Investigation of mutations in chronic myeloid leukemia and assessment of the relation between mutations and the clinical response
PELİN AYTAN
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiÇukurova Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİROL GÜVENÇ
- Kronik myeloid lösemi tedavisinde kullanılan tirozin kinaz inhibitörlerinin yaşam kalitesi ve semptom yükü üzerine etkileri
Quality of life and symptom burden with tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia
HAYRİ BOSTAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
HematolojiMarmara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. TAYFUR TOPTAŞ
- Nilotinib ile indüklenmiş KML hücre modeli apoptozunda JAK-STAT yolağı elemanlarından STAT5A ve STAT5B'nin etkilerinin araştırılması
Investigating the role of JAK-STAT pathway's elements STAT5A and STAT5B upon nilotinib induced apoptosis for CML cell model
TUNZALA YAVUZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
HematolojiEge Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜRAY SAYDAM
- Kronik myeloid lösemi hücre hattında tirozin kinaz inhibitörlerine karşı direnç mekanizmalarının araştırılması
Investigation of resistance mechanisms against tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia cell line
SEDA BAYKAL KÖSE
Doktora
Türkçe
2018
HematolojiDokuz Eylül ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ZEYNEP YÜCE
- Kronik miyeloid lösemi'de gelişen dirençte hücrelerin yeniden programlanmasında mitokondrilerin etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of mitochondria in the reprogramming of resistant chronic myeloid leukemia cells
YALDA HEKMATSHOAR
Doktora
Türkçe
2019
Tıbbi BiyolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASUMAN SUNGUROĞLU