Geri Dön

Pharmacophore-based screening and docking for the discovery of novel antagonists of beta-2 adrenergic receptor

Farmakofor ve docking'e dayalı tarama yönteminin ß2ar antagonistlerin keşfinde kullanılması

  1. Tez No: 333164
  2. Yazar: RÜYA YAKAR
  3. Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. EBRU DEMET AKDOĞAN
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyofizik, Biyokimya, Biophysics, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2013
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Kadir Has Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Biyoloji ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 91

Özet

ß2AR, rodopsin benzeri GPCR üyesi olup, yapı-tabanlı farmakofor modelleme ve docking yöntemleri kullanılarak yeni antagonistlerinin keşfi için hedef sistemidir. İlk olarak bilinen beş inaktif ß2AR kompleksi (PDB kodu: 2RH1, 3D4S, 3NY8, 3NY9 ve 3NYA) kullanılarak ortak bir farmakofor modeli elde edilmiştir. Bu farmakofor modelinin ayırt edici özelliğini test edebilmek için bilinen 117 molekülden (53 antagoniste karşılık 64 agonist) oluşan küçük bir veritabanı LigandScout programıyla taranmıştır. Tarama sonucu 44 antagoniste (%72 doğru pozitif) karşılık 17 agonist (%18 yanlış pozitif) tatmin edici bulunmuştur. Daha sonra, aynı koşullar altında ZINC veritabanının bir alt veritabanı olan temiz ilaç benzeri veritabanı taranmıştır. 9,928,465 molekülden 729,413 tanesi istenilen farmakofor özelliklerini karşılamıştır. Bütün bu moleküller GOLD ve AUTODOCK programları kullanılarak dört ayrı scoring fonksiyonu (CHEMPLP, DSX Score, GoldScore ve ChemScore) ile inaktif kristal yapılarından birine (PDB kodu: 2RH1) dock edilmiştir. Bu dock edilen pozlardan en yüksek skora sahip olanlar antagonistlerin bağlanması için gerekli olan bazı anahtar rezidüler baz alınarak analiz edilmiştir. Docking hesaplamaları sonucunda test setten 3 antagonistin ve ZINC veritabanından ise 360 bileşiğin dört scoring fonksiyonunda da en yüksek skora sahip olduğu sonucuna varılmıştır. Son olarak Discovery Studio tarafından sağlanan ADMET özellikleri test edilmiştir. ADMET analizi sonucunda küçük setten bir molekül ve ZINC veritabanından ise 62 molekül ß2AR için uygun antagonistler olarak belirlenmiştir.

Özet (Çeviri)

ß2AR, which is the member of rhodopsin-like GPCR, is the target system for the discovery of novel antagonists using structure-based pharmacophore modeling and docking methods. Initially, a shared pharmacophore model is obtained using the structure of five known inactive ß2AR complex (PDB ids: 2HR1, 3D4S, 3NY8, 3NY9 and 3NYA). In order to test the discriminatory power of pharmacophore model, a small database consisting of 117 known molecules (53 antagonists against 64 agonists) was screened using LigandScout software tool. The screening yielded 44 antagonists (72% true positives) against 17 agonists (18% false positives), which was found satisfactory. Then, under the same screening conditions, the second database that is the clean drug-like subset of ZINC database was screened. Out of 9,928,465 molecules, 729,413 compounds fulfilled the pharmacophore requirements. All these molecules were docked to one of the inactive crystal structure (PDB id: 2RH1) using GOLD and AutoDock software tools along with the four scoring functions, CHEMPLP, DSX Score, GoldScore, and ChemScore. The docked pose with the highest score of each molecule was further analyzed based on some key residues for antagonist binding. Docking calculations yielded 3 antagonist molecules form our decoy set and 360 compounds from ZINC database as they have been found in the highest score range determined from all four scoring functions. Final test was based on ADMET properties provided by Discovery Studio. ADMET analysis yielded one molecule from decoy set and 62 molecules from ZINC database that were proposed as plausible antagonists for ß2AR.

Benzer Tezler

  1. Identification of TPX inhibitors against pathogen-host interactions

    Patojen-konak hücre etkileşimlerine karşı TPX inhibitörlerinin belirlenmesi

    UTKU DENİZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    Kimya MühendisliğiBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ

    PROF. DR. ŞEFİKA KUTLU ÜLGEN

  2. Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi

    Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods

    GÜLŞAH AYDIN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MİNE YURTSEVER

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  3. Integrated ligand- and target-driven-based virtual screening studies for the identification of novel therapeutics against breast cancer

    Meme kanserine karşı yeni terapötiklerin tanımlanmasınayönelik entegre ligand ve hedefe dayalı sanal taramaçalışmaları

    LALEHAN OKTAY

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    BiyofizikBahçeşehir Üniversitesi

    Biyoloji Bilimleri ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SERDAR DURDAĞI

  4. Prediction of potential inhibitors against Yersinia yope and Salmonella sope by virtual screening and docking

    Potansiyel Yersinia yope ve Salmonella sope karşıtı inhibitörlerin sanal tarama ve doklama ile tahmini

    GİZEM ÖZBÜYÜKKAYA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2012

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUTLU ÖZERGİN ÜLGEN

    YRD. DOÇ. DR. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ