Synthesis of peptide inhibitors for matrix metalloproteinase-2 and angiotensin converting enzyme
Matriks metalloproteinaz-2 ve anjiyotensin dönüştürücü enzim için peptit inhibitörleri sentezi
- Tez No: 383324
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. SALİH ÖZÇUBUKÇU, DOÇ. DR. CAN ÖZEN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 83
Özet
Matriks Metalloproteinazlar (MMPler) aktif bölgelerinde çinko bulunan ve ekstraselüler matriksin parçalanması ve yeniden oluşumunda görev alan bir proteaz enzim grubudur. MMP'ler özellikle tümör oluşumu, doku invazyonu, anjiyogenez ve tümör metastazlarında önemli rol oynamaktadırlar. Matriks Metalloproteinaz-2 (MMP-2), MMP ailesinin jelatinaz sınıfına üye bir enzimdir ve pankreas, cilt, prostat, mesane, göğüs, kolon, akciğer ve yumurtalık kanserlerinde önemli miktarlarda aktivite artışı gösterdiği belirlenmiştir. Bu aktivite artışını kontrol altına almak amacı ile pek çok MMP inhibitorü geliştirilmiş, ancak geliştirilen inhibitörlerde seçicilik problemi ortaya çıkmıştır. Diğer taraftan, 36 aminoasitten oluşan klorotoksin (Cltx), akrep zehiri kökenli bir peptittir. Yapısında bulunan inhibitor sistein düğümü motifi sayesinde yüksek kararlılığa sahiptir ve seçici olarak MMP-2'yi hedefleyerek inhibe etmektedir. Halkalı klorotoksin peptitinin plazma içerisindeki kararlılığının lineer klorotoksine göre daha kararlı olduğu bilinmektedir. Bu durumun proteolitik bölünmeyi azalttığı düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı, kanser çalışmalarında önemli rolü olan MMP-2 enzimini yüksek seçicilikte inhibe edebilecek halkalı ve düz klorotoksin peptit türevleri sentezlemektir. Sonuç olarak, sadece 7 aminoasit fazlası olan düz klorotoksin türevi sentezlenmiştir. Fakat, MMP-2 enzimi aktivite çalışmaları sonucu, sentezlenen bu türevin enzim üzerinde inhibisyon etkisinin olmadığını gösermiştir. Bir diğer çinko metallopeptidaz olarak bilinen anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE), kan basıncı, sıvı ve elektrolit dengesinin kontrolü için önemli bir bileşendir. En iyi bilinen fonksiyonu, canlı dokularda anjiyotensin I (Ang I) maddesini güçlü bir vazopressör olan anjiyotensin II (Ang II) maddesine dönüştürmesidir. Bu nedenle, ACE inhibitörleri, yüksek tansiyondan damar tıkanıklığına kadar pek çok kalp ve damar hastalığı alanında kullanılabilir. Diğer taraftan kojik asit, melanin hiperpigmentasyon hastalığına neden olan tirozinaz enziminin inhibitörü olarak kullanılır. Bu inhibitör etki kojik asitin, enzimin aktif bölgesindeki bakır iyonunu kıskaçlama yeteneğinden kaynaklanmaktadır. Ayrıca kojik asit çinko, nikel, demir ve altın gibi iyonlara karşı da kıskaçlama özelliğine sahiptir. Bunun yanında, ACE aktif merkezinde çinko iyonu bulunduğu için, kojik asit çinko ile kıskaç oluşturarak bu enzimi de inhibe edebilir. Bu çalışmanın amacı, yüksek ölçüde ACE inhibitörü etkisi gösterebilecek kojik asit-peptid konjugatlarının sentezlenmesidir. Sonuç olarak, iki adet kojik asit-fenilalanin konjugatı sentezlenmiştir. Fakat, hazır alınan ACE ile yapılan aktivite çalışmaları sonucunda enzimde herhangi bir aktivite gözlemlenmediği için sentezlenen konjugatların enzim üzerindeki etkileri çalışılamamıştır.
Özet (Çeviri)
Matrix Metalloproteinases (MMPs) are one of the enzyme families of proteases that have zinc atom in the active site and they are involved in the degradation and regeneration of extracellular matrix. Specifically, they play an important role in tumor formation, tissue invasion, angiogenesis, and tumor metastasis. Matrix metalloprotease-2 (MMP-2) is a member of gelatinase class of MMP family and it has high activity in progression of skin, prostate, bladder, breast, lung, and ovary cancer. To control this increase in the activity, many MMP inhibitors were developed. However, these inhibitors considered to be not successful due to the specificity problem. On the other hand, chlorotoxin (Cltx), originally isolated from the scorpion venom, is a peptide consisting of 36 amino acids and it shows high stability and selective for inhibition of the MMP-2, due to the cysteine knot motif in its structure. Cyclic-chlorotoxin is known to be more stable than linear chlorotoxin in the plasma, since its proteolytic cleavage is significantly lower due to cyclic structure. Aim of this study is to synthesize cyclic and linear chlorotoxin derivatives, selective and highly potent inhibitors that targets MMP-2 which is an important molecular component in cancer therapy. Consequently, only linear chlorotoxin derivative that has 7 additional amino acids could be synthesized. Result of MMP-2 activity assay performed with this derivative showed no inhibitory effect on the enzyme activity. Angiotensin-converting enzyme (ACE), another enzyme that belongs to zinc metallopeptidase family as MMP-2, is a major component of renin-angiotensin system that controls blood pressure and fluid and electrolyte homeostasis. Its best known function is the in vivo conversion of angiotensin I (Ang I) into the potent vasopressor angiotensin II (Ang II). Therefore, ACE inhibitors have a broad range of application in cardiovascular disease, ranging from mild hypertension to post-myocardial infarction. Kojic acid is used as inhibitor of enzyme tyrosinase to treat melanin hyperpigmentation disorders. This inhibitory effect is due to the ability of kojic acid to chelate copper ion at the active site of the enzyme. Kojic acid shows this chelating property with other metal ions such as zinc, nickel, iron and gold. Since ACE has zinc ion in the active site, kojic acid can chelate with zinc ion for the inhibition of this enzyme. Objective of this study is to synthesize conjugates of kojic acid with various small peptides that are expected to show greater selectivity as an ACE inhibitor. As a result, two derivatives of kojic acid-phenylalanine conjugate were synthesized. However, due to the activity problems of commercial ACE, interactions of these conjugates with the enzyme could not be studied.
Benzer Tezler
- Synthesis of chlorotoxin and its derivatives as enzyme inhibitors
Klorotoksin ve türevlerinin enzim inhibitörü olarak sentezlenmesi
MEHMET SEÇKİN KESİCİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
KimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. SALİH ÖZÇUBUKÇU
DOÇ. DR. CAN ÖZEN
- Synthesis of peptides for SARS-COV-2 as drug and vaccine candidates and development of DNA Topo II inhibitors for cancer therapy
SARS-COV-2 ilacı ve aşısı için aday peptitlerin sentezi ve kanser tedavisi İçin DNA Topo II inhibitörlerin geliştirilmesi
SÜMEYRA AYAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyomühendislikYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEM BÜLENT ÜSTÜNDAĞ
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- PD-L1 proteinine yönelik görüntüleme ajanı geliştirilmesi ve sentezi
Development and synthesis of moleculer imaging agent for protein PD-L1
CEYDA KÖSE
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Synthesis of neuropeptide Y and development of an anti-NPY monoclonal antibody for preclinical treatment of pancreatic cancer
Nöropeptit y'nin sentezlenmesi ve pankreas kanserinin preklinik tedavisi için anti-NPY monoklonal antikorunun geliştirilmesi
NURDAN ÇAM
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyokimyaAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar ÜniversitesiMedikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGE CAN
- Yeni β–amiloid agregasyon inhibitörü bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Synthesis and bioactivity studies on the new β-amyloid aggregation inhibitor compounds
GÖRKEM SARIKAYA
Doktora
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. AYŞE SELCEN ALPAN