Aromatic carboxamides as non-steroidal inhibitors of CYP17 for the treatment of prostate cancer
Prostat kanserine karşı steroidal olmayan CYP17 inihibtörleri olarak aromatik karboksamit türevleri
- Tez No: 409202
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALİ ERSİN ACAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 191
Özet
Gelişmiş ülkelerde kanser, prostatın en yaygın görülen tümör türüdür. Prostat kanserinin yayılmasının % 80'i androjenlere bağlı olduğundan, çoğu hasta ilk seçenek olarak hormon tedavisini seçmektedir. Prostat kanserinin yayılmasının nedeni androjenlerin prostat kanserli hücrelerde çokça üretilen androjen reseptörüne bağlanmlarıdır. Dolaysıyla, androjenler tümörlü hücrelerden ayrılırsa prostat kanserinin yayılması duracaktır. Androjenlerin erbezleri, adrenal bezleri ve prostat kanser hücreleri olarak üç farklı bölgeden salınmalarına rağmen, androjen üretimi anahtar enzim olan P450-C17 olarak da bilinen CYP17' nin katalizine dayanmaktadır. Steroidal hormonların biyosentezinde merkezi bir öneme sahip olan bir enzim olarak CYP17, pregnenolon ve progesteronun, sırasıyla, DHT ve T öncül maddeleri olan androstendion ve DHEA' ya dönüştürlmesinde anahtar bir rol oynamaktadır. Abirateron potent steroid yapıda bir ilaç olarak çıkarılmasına rağmen steroidojenik diğer enzimlerle çakışarak hipokalemi, hepatik fonksiyon bozukluğu, ödem, ve hipertansiyon gibi yan etkilere yol açmaktadır. Steroid yapıdaki CYP17 inhibitörlerinin diğer steroid reseptörlerini inhibe etmesinden kaynaklanan potansiyel yan etkilerinden dolayı steroidal olmayan inhibitörlerin geliştirilmesine kesin bir ihtiyaç vardır. Bu çalışmada steroidal olmayan bir öncü bileşiğin CYP17 enzimine bağlanmasını optimize etmek için çeşitli türevleri tasarlanmış ve sentezlenmiştir. Optimizasyon süreci boyunca rasyonel ilaç tasarımı yaklaşımı olarak biyoizosterizmden faydalanılmıştır. Odak mekrezi olarak kinolin parçası seçilmiştir ki diğer CYP17 inhibitörlerine benzer şekilde kinolin de enzimin heme grubunun demir atomuna bağlanabileceği hipotez edilmiştir. Bir yap-aktivite ilişkisi (YAİ) çalışması gerçekleştirmek için n-bütil sübstitentli 8-aminokinolinlerin sentezi yapılmıştır. Aromatik aminler ve aromatik asitlerin kenetlenmesi yoluyla çeşitleri karboksamit türevleri sentezlenerek bir son ürün kütüphanesi oluşturulmuştur.
Özet (Çeviri)
Cancer is the most common neoplasm of the prostate in developed countries. Since up to 80 % of Prostate Cancer (PCa) proliferation depends on androgens, most patients take hormone therapy as first choice of treatment. The PCa cell proliferation occurs due to binding of these androgens to androgen receptor (AR) that is overexpressed on PCa cells. Therefore, when the androgens are segregated from the tumor cells, the proliferation of PCa cell will stop. Although the androgens are secreted from three different sites, namely the testes, adrenal glands, and PCa cells, androgen production depends on catalysis by one enzyme, CYP17, which is also known as P450-C17. Being a pivotal enzyme in the biosynthetic route to steroidal hormones, CYP17 has a key role in the conversion of progesterone and pregnenolone to androstenedione and dehydroepiandrostenedione (DHEA) respectively, which constitute as the direct precursors of 5α-dihydrotestosterone (DHT) and testosterone (T). Although Abiraterone was launched as a potent steroidal CYP17 inhibitor, it interferes with other steroidogenic enzymes leading to side effects such as hypokalemia, hepatic dysfunction, oedema, and hypertension. Due to the potential side effects of steroidal CYP17 inhibitors resulting from inhibition of other steroid receptors, there is a certain need to develop nonsteroidal inhibitors. In this study, several derivatives of a nonsteroidal lead compound were designed and synthesized in order to optimize its interaction with CYP17 enzyme. Throughout optimization process, bioisosterism was utilized as a rational drug design approach. Quinoline moiety was chosen as center of interest as it was hypothesized that similar to other CYP17 inhibitors, it could bind well to iron of the heme group of CYP17 enzyme. In order to perform a structure-activity relationship (SAR) study, a systematic synthesis of n-butyl substituted 8-amnionquinolines was done. A library of final products was built by synthesizing several aromatic carboxamides via coupling aromatic amines with aromatic carboxylic acids.
Benzer Tezler
- Synthesis of isoquinoline derivatives as potential drug molecules active against prostate cancer
Prostat kanserine karşı aktif, potansiyel ilaç molekülleri olarak izokinoline türevlerinin sentezi
HALENUR KARAKAYA
- Bir grup açilaminoalkanamit bileşiğinin sentezi ve biyoaktivitelerinin araştırılması
Synthesis and bioactivity ınvestigation on a group of acylaminoalkanamide derivatives
GÜNEŞ ÇOBAN
Doktora
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VAROL PABUÇCUOĞLU
- Yeni benzazol türevi bileşiklerin tasarımı, sentezi, yapılarının aydınlatılması, antiproliferatif aktivitelerinin araştırılması ve yapı-etki ilişkilerinin belirlenmesi
Design, synthesis, evaluation of structures, investigation of antiproliferative activities, and determination of structure-activity relationships of novel benzazole derivatives
BAYAN ZOATIER
- 4-benzoil-1,5-difenil-N-(5-sülfamoil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)-1H-pirazol-3-karboksamid'in bazı geçiş metalleriyle yeni kompleklerinin sentezi, karakterizasyonu ve biyolojik aktivitesinin incelenmesi
The synthesis, characterisation and the investigation of biological activity of the novel complexes of 4-benzoyl-1,5-diphenyl-N-(5-sulfamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide with some transition metals
MURAT SERDAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
BiyokimyaDumlupınar ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NURGÜN BÜYÜKKIDAN
- Diflunisal'den hareketle hepatit-c NS5B polimeraz inhibitörü ve antikanser etki göstermesi olası yeni türevlerin sentezi
Synthesis of new derivatives as potent hepatitis-c NS5B polymerase inhibitor and anticancer agent via diflunisal
SEVİL ŞENKARDEŞ
Doktora
Türkçe
2014
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞÜKRİYE GÜNİZ KÜÇÜKGÜZEL
