Geri Dön

Parkinson's disease in a large Turkish pedigree with SNCA duplication (PARK4): Developing molecular biomarkers for predictive diagnosis

SNCA duplikasyonlu büyük bir ailede Parkinson hastalığı (PARK4): Ayırıcı tanı için biyo-belirteç geliştirilmesi

  1. Tez No: 409285
  2. Yazar: SUNA LAHUT ÖMÜR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK, PROF. DR. GEORG AUBURGER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Moleküler Tıp, Nöroloji, Biology, Molecular Medicine, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2015
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 132

Özet

Parkinson hastalığının (PH) önemli bir işareti, hücrede alfa-sinüklein (SNCA) birikimi ve agregasyonudur. Bu tez çerçevesinde, SNCA'nın idiyopatik ve ailesel PH'deki işlevi göz önünde bulundurularak, SNCA duplikasyonlu (PARK4) büyük bir aile, hastalık biyomarkörleri geliştirmek için, model olarak kullanıldı. SNCA-toksik-işlev kazanma mekanizmasından etkilenen genlerin ifade değişimleri, olası biyomarkörler olarak incelendi. Bu genlerden kompleksin-1'in (CPLX1) ifade değişimindeki azalma anlamlı bulundu ve bir sonraki aşamada presemtomatik PH'ye benzeyen REM uyku bozukluğu hastalarında (RBD) doğrulandı. Presemptomatik PARK4 taşıyıcılarının kan örnekleri kullanılarak gerçekleştirilen tüm RNA dizi analizinde, bağışıklık sistemi, lizozomal, lipid ve platelet aktivasyon yolaklarında anlamlı artışlar görüldü. Bu yolaklarda öne çıkan SPP1, GZMH ve PLTP genlerindeki ifade artışları, PARK4'de doğrulandı. Fakat, CPLX1'in aksine bu genler presemptomatik PH'yi sağlıklı bireylerden ayıramadı. SNCA geninin promotorundaki Rep1 tekrar bölgesinin en uzun aleli olan alel 2'nin PH riski ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu bölge, idiyopatik PH ve huzursuz bacak sendromu (RLS) hastalarında incelendi ve alel 2 frekansının RLS'de, PH'ye kıyasla azalmış olduğu bulundu. Bu sonuç, SNCA düzeyindeki azalmanın RLS mekanizmasına etki edebileceğine işaret etti. WW bölgesi içeren E3 übikütin protein ligaz (WWP2) mRNA ifade düzeyi PARK4 ve RBD hastalarında incelendi ve SNCA ifadesiyle doğru orantılı bulundu. Çift- transfekte hücrelerde yapılan Western blot analizinde, WWP2'nin yabanıl-SNCA'yı parçaladığı, fakat A53T-mutant-SNCA'ya etki etmediği gözlemlendi.

Özet (Çeviri)

Accumulation and aggregation of alpha-synuclein (SNCA) is a hallmark of Parkinson's disease (PD). Considering the roles of SNCA in both idiopathic and familial PD, we studied blood samples from a large pedigree with SNCA duplication (PARK4), to identify effects of SNCA gain-of-function on expression levels of downstream genes as potential disease biomarkers. Downregulation of complexin-1 (CPLX1) expression level was found to be correlated with PARK4 and also the further investigated cohort with REM sleep behavior disorder (RBD), which resembles presymptomatic PD. In global RNAseq profiling of blood from presymptomatic PARK4, significant upregulations for immune system, lysosome, lipid and platelet activation pathways were detected. The representative genes of upregulated pathways, SPP1, GZMH, and PLTP, were validated in PARK4. However, unlike CPLX1, they failed to distinguish presymptomatic PD from healthy individuals. The longest size variant (allele 2) of the Rep1 repeat region of the SNCA promoter is known to be associated with PD risk. This region was analyzed in idiopathic PD and restless leg syndrome (RLS). Rep1 allele 2 frequency was found significantly decreased in RLS, suggesting reduced SNCA levels contributing to disease. The WW Domain Containing E3 Ubiquitin Protein Ligase (WWP2) mRNA expression level was tested in PARK4 and RBD and was observed to mimic SNCA expression profiles in both cohorts. Western blot analyses of double transfected cells suggested that in the presence of WWP2, SNCA-wildtype, but not SNCA-A53T-mutant, to be degraded.

Benzer Tezler

  1. Spinocerebellar ataxia type 2: Ataxin-2 mechanisms and blood biomarkers

    Spinoserebellar ataksi tip 2: Ataksin-2 mekanizması ve kan biyo-belirteçleri

    NESLİ ECE ŞEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. AYŞE NAZLI BAŞAK

  2. Parkinson genetik etiyogenezinde yeni nesil dizileme (NGS) yöntemi ile saptanan varyantların in-siliko analizi

    In-silico analysis of variants that detected by the new generation sequencing (NGS) method in parkinson's genetic etiogenesi̇s

    AHMET KABLAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    GenetikÇanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZTÜRK ÖZDEMİR

  3. Identification of pathogenic mutations in neurodegenerative disorders: Bioinformatic analysis of next generation sequencing data

    Nörodejeneratif hastalıklarda patojenik mutasyonların belirlenmesi: Yeni nesil dizileme verilerinin biyoinformatik analizi

    ECE KARTAL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK

  4. Parkinson's disease in Turkish patients: Molecular defects in familial and isolated cases

    Türk hastalarda parkinson hastalığı: Ailesel ve izole vakalarda moleküler bozukluklar

    CAROLİNE SELMA PİRKEVİ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. A. NAZLI BAŞAK

  5. Parkinson demansında bellek ve mikrobiyota ilişkisi

    The relationship of memory and microbiota in parkinson's dementia

    TUĞÇE KAHRAMAN DEMİR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Mikrobiyolojiİstanbul Medipol Üniversitesi

    Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SÜLEYMAN YILDIRIM

    PROF. DR. LÜTFÜ HANOĞLU