Identification of novel genes involved in the etiology of benign neonatal/infantile epilepsy syndromes and genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
Selim yenidoğan/bebeklik epilepsi sendromları ve ateşli nöbetli genetik epilepsi etiyolojisinde yer alan yeni genlerin belirlenmesi
- Tez No: 409284
- Danışmanlar: PROF. DR. SERVER HANDE ÇAĞLAYAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Nöroloji, Genetics, Molecular Medicine, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 199
Özet
Epilepsi en sık görülen episodik nörolojik hastalıklar arasındadır. Epilepsi etiyolojisinde genetik faktörlerin rolü büyüktür. Bu çalışma da, epilepsi hastalıklarının etiyolojisinde yer alan genlerin belirlenmesi amacıyla, güncel, gelişmiş ve yüksek verimlilikli teknolojiler kullanılarak, belirli epilepsi sendromları görülen ailelerde genetik analizleri içermektedir. Tezin ilk bölümünde Selim Ailesel Bebeklik Nöbetleri (SABN) görülen büyük bir ailede SCN1B geninde gen kırpılma verimini etkileyen sinonim bir değişiklik bulunmuş ve sinir hücresi kültüründe de bu etki gösterilmiştir. SCN1B geninin bu fenotiple ilişkisi ilk defa bu çalışma kapsamında gösterilmiş olmaktadır. Bunun yanı sıra bu ailede birçok bireyde KCNQ2 gen duplikasyonu ve PRRT2 geninde bir çerçeve kayması mutasyonu bulunmuştur. Bu fenotiple ilişkili bu genlerde görülen mutasyonların düşük penetransı, bu hastalığın çok genli kalıtımını göstermektedir. Benzer fenotip görülen diğer aileler de SCN1B ve PRRT2 genlerinde nokta mutasyonlar açısından analiz edilmiş ve bir ailede de PRRT2 geninde çerçeve kaymasına yol açan 2 bazlık bir delesyon diğer aillerde ise SCN1B geninde patojenik etkisi belirsiz tek nükleotid değişiklikleri bulunmuştur. Ayrıca, Selim Ailesel Neonatal Nöbetler (SANN) Sendromu görülen beş hastada ebeveynlerinden kalıtılan KCNQ2 kopya sayısı artışı olduğu görülmüştür ki bu da bu gendeki kopya sayısı artışlarının SANN/ SABN hastalıklarının etiyolojisinde yer aldığını göstermektedir. Çalışmanın ikinci bölümünde İdiyopatik Jeneralize ve Parsiyel epileptik nöbetli bireyler olan ve GEFS+ benzeri bir epilepsi sendromu görülen, çok jenerasyonlu ve multipleks bir aile, güncel genomic teknolojilerle incelenmiş ve miR137 genindeki bir VNTR bölgesinde kopya sayısı artışının epilepsili hastalarda anlamlı bir şekilde yüksek olduğu saptanmıştır. Bu VNTR artışı, şizofreni, sinaps oluşumu ve epilepside yer alan önemli kanal genlerini hedef alan miR137 geninin anlatımını bozmaktadır.
Özet (Çeviri)
Epilepsy is among the most prevalent episodic neurological disorders. Genetic factors play a major role in the etiology of epilepsy. This thesis included analysis of families with distinct epilepsy phenotypes in order to delineate their complex genetic background using advanced and highthroughput current technologies. The first part of the thesis comprised a large family with BFIS phenotype which was analyzed and found to have a synonymous change in the SCN1B gene affecting splicing efficiency as shown in neuronal cell culture and by in silico tools. It was the first time SCN1B gene was shown to be associated with the BFIS phenotype. Several patients in the family also had KCNQ2 gene copy number gain and a frameshift mutation in the PRRT2 gene. The lower penetrance of these two BFIS associated gene mutations indicated the oligogenic nature of the disease. Additional families with BFIS phenotype were also analyzed for point mutations in the SCN1B and PRRT2 genes. A frameshifting 2 bp deletion in the PRRT2 gene was found in one family and rare SNPs in SCN1B genes were identified in other families. Five BFNS patients with neonatal disease onset, on the other hand, had inherited KCNQ2 gene copy number gain mutations suggesting that KCNQ2 duplications mutations may also be implicated in the etiology of BFIS/BFNS phenotypes. In the second part of the study a large multiplex, multigenerational kindred with epilepsy similar to GEFS+ phenotype and with patients having idiopathic generalized or partial epilepsy subtypes was analyzed by current genomic technologies and found to have a VNTR expansion on the mir137 gene in significantly higher numbers in individuals with epilepsy phenotypes. The VNTR expansion disrupts the expression of mir137 that targets all the genes involved in schizophrenia, synapses formation and important ion channel genes involved in epilepsy.
Benzer Tezler
- Peyronie hastalığına sahip olgularda tüm ekzom dizileme (TED) ile genetik etiyopatogenezin araştırılması
Investigation of genetic etiopathogenesis in patients with peyronie's disease by whole exome sequencing (TED)
MEHMET GÜRCAN
- Rasopatilerin moleküler etiyopatogenezinin yeni nesil dizileme ile aydınlatılması
Elucidating the molecular etiopathogenesis of rasopathies with next generation sequencing
ESMA NUR KONUR AKBAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Genetikİstanbul ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYÇA DİLRUBA ASLANGER
- Prematür over yetmezliği olgularında genomik kopya sayısı değişikliklerinin array CGH yöntemi ile değerlendirilmesi
Assessing copy number variations by array CGH in cases with premature ovarian failure
HALİME KÜÇÜK
Doktora
Türkçe
2015
GenetikEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN
- Non-obstrüktif azoospermi olgularının sertoli hücrelerinde mitokondriyal dinamiğin incelenmesi
Investigation of mitochondrial dynamics in sertoli cells of nonobstructive azoospermia cases.
NAZILA FARHANGZAD
- Özgül öğrenme bozukluğuna sahip çocuklardaSOX2, SOX2OT, RMST ve LincRNA-ROR ifadedüzeylerinin araştırılması
Investigation of SOX2, SOX2OT, RMST and LincRNA-ROR expression levels in children with specificlearning disorder
MELİH UĞUR KARAARSLAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
PsikiyatriSivas Cumhuriyet ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ CANSU MERCAN IŞIK