Gastrointestinal ağrı modelinde yağ asidi amide hidrolaz ve monoacil gliserol lipaz enzim inhibisyonunun analjezik etkisi
The effect of fatty acid amide hydrolase and monoacyl glyserol lipase enzyme inhibitors on abdominal pain in gastrointestinal pain model
- Tez No: 419533
- Danışmanlar: PROF. DR. MUSTAFA GÜLŞEN
- Tez Türü: Tıpta Yan Dal Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Gastroenteroloji, Pharmacy and Pharmacology, Gastroenterology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: GATA
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Gastroenteroloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 62
Özet
Esrar karın ağrısı gibi bazı gastrointestinal (Gİ) semptomların tedavisinde faydalı etkileri nedeniyle binlerce yıldır kullanılmasına rağmen, ciddi nöropsikiyatrik yan etkileri nedeniyle modern tıbbi tedavide kullanılamamaktadır. Endojen kanabinoid sistemin gastrointestinal sistem motilitesinde önemli rolü olduğu gösterilmiştir. Endokanabinoid maddeler olan anandamid ve 2-AG'i yıkan enzimler olan Yağ asidi amide hidrolaz(FAAH) ve Monoaçil gliserol lipaz(MAGL)'ı inhibe eden ilaçlar geliştirilmiş ve bu ilaçların kullanımı ile anandamid ve 2-AG düzeyinin 20 kat arttığı gösterilmiştir. Bu grup ilaçların esrara benzer biyolojik etki gösterip, nöropsikiyatrik yan etki oluşturmadığı ve kronik kullanımı ile bağımlılık oluşturmadığı gözlenmiştir. FAAH ve MAGL inhibitörlerinin inflamatuvar ve nöropatik ağrı modellerinde analjezik etkisinin gösterilmesine rağmen, Gİ ağrı modellerinde etkisi henüz incelenmemiştir. Çalışmamızda kolorektal distansiyon(KRD) modeli ile oluşturulan Gİ ağrıda FAAH ve MAGL enzimini birlikte (dual) inhibe eden ilaçların etkilerini araştırmayı amaçladık. Sıçanlara genel anestezi altında sol eksternal abdominal kasa Elektromiyografik (EMG) aktivitenin kaydedilmesi amacıyla iki adet elektrot yerleştirildi ve diğer ucu cilt altından ilerletilerek kafatasına sabitlendi. Rektuma yerleştirilen balonlu kateterler, 20, 40, 60 ve 80 mmHg basınçla 20 saniye aralıklarla ve 20 saniye süreyle şişirilerek EMG aktiviteleri dual inhibitör JZL 195 ve esrar analogu CP 55,940 intraperitoneal uygulanması sonrası izlendi. EMG aktiviteleri için eğri altındaki alan, sayısal olarak hesaplandı. JZL 195 ve CP 55,940 in santral yan etki oluşturup oluşturmadığı lökomotor aktivite testi kullanılarak ölçüldü. KRD modelinde basınçla doğru orantılı olarak EMG aktivitelerinde artma izlendi. JZL 195 (5, 10 ve 20 mg/kg) ile doza bağlı olarak 10 mg/kg ve 20 mg/kg dozlarında tüm basınçlarda anlamlı olarak EMG aktivitesini düşürdü. Eksokanabinoid CP 55,940 da (0.1, 0.3 ve 1 mg/kg) doza bağlı olarak EMG aktivitesini düşürdü. JZL 195 20 mg/kg dozda elde edilen analjezik etki, CP 55,940 1 mg/kg dozda eşit etkin olarak hesaplandı. JZL 195 lökomotor aktiviteyi etkilemezken, CP 55,940 doza bağlı ve 1mg/kg dozda çok şiddetli lökomotor depresyon oluşturdu. Sonuç olarak bu çalışma, FAAH ve MAGL dual inhibitörlerinin irritable barsak sendromu gibi ağrı ile seyreden gastrointestinal hastalıklarda ciddi santral yan etkileri oluşturmaksızın terapotik olarak kullanılabileceğini düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Although exocannabinoids have long been known to be beneficial effect in some gastrointestinal symptoms including abdominal pain, therapeutic use of them are hindered by the occurence of the serious side-effects. Recent studies showed that the increasing the levels of either anandamide or 2-AG (two main endocannabinoids) by inhibiting fatty acid amide hydrolase (FAAH) and monoacylglycerol lipase (MAGL) enzymes elicit very promising results in experimental of chronic and inflammatory pain without serious side-effects. However, full spectrum of exocannabinoid-like activities is not observed upon pharmacological inhibition of either FAAH or MAGL. Thus, we assessed the antinociceptive effects of the dual inhibitors of FAAH and MAGL on gastrointestinal pain using colorectal distention (CRD) model. Sprague Dawley rats (200-300 g) received JZL 195, a potent inhibitor of both FAAH and MAGL (IC50 = 2 and 4 nM, respectively) or vehicle intraperitoneally and abdominal EMG responses to CRD were measured in colonic pressure of 20 mm, 40 mmHg, 60 mmHg and 80 mmHg at the 10, 20, 30, 60 90 and 120 min. JZL 195 (5, 10 and 20 mg/kg, i.p.) dose dependently and significantly reduced EMG response when compared to vehicle treated control animals, at pressure of 40 mmHg, 60 mmHg and 80 mmHg during 120 min observation period. JZL 195 at the dose of 20 mg/kg totally blocked pain related EMG responses at 80 mmHg. This study provides evidence that dual inhibitors of FAAH and MAGL might have beneficial effect in the treatment of painful gastointestinal disorders.
Benzer Tezler
- Asetik asit ile oluşturulan deneysel ağrı modelinde sentetik salmon kalsitoninin analjezik etkisi
Başlık çevirisi yok
DİKMEN DÖKMECİ
- Bazı pirazol-3-karboksilik asit ester türevlerinin analjezik ve antiinflamatuvar etki taramaları
Başlık çevirisi yok
İLKER EVREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MECİT ORHAN ULUDAĞ
- Ankilozan spondilitli hastalarda komorbiditelerin ve ilişkili faktörlerin araştırılması
Investigation of comorbidities and related factors in patients with ankylosing spondylitis
GÖKŞEN GÖKŞENOĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2014
Fiziksel Tıp ve RehabilitasyonSağlık BakanlığıFizik Tedavi ve Rehabilitasyon Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NAZLI DERYA BUĞDAYCI
- Abdominal cerrahi uygulanan hastalarda mobilizasyon durumunun ameliyat sonrası gastrointestinal semptom ve ağrı ile ilişkisinin incelenmesi
Investigation of the relationship of mobilization status with postoperative gastrointestinal symptoms and pain in patients undertaking abdominal surgery
İLKNUR KASALAR
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Genel CerrahiDokuz Eylül ÜniversitesiCerrahi Hastalıkları Hemşireliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YAPRAK SARIGÖL ORDİN
- İrritabıl Barsak Sendrom(İBS)'lu hastalarda dışkılama alışkanlığının rektal mukozal mast hücre sayısı ve degranülasyonu ile ilişkisi
Association of the rectal mucosal mast cell and degranulation scores with bowel habit of patients who have irritable bowel syndrome
AYKUT FERHAT ÇELİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1998
Gastroenterolojiİstanbul Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA UZUNİSMAİL