Tumor specific delivery and in vitro-in vivo evaluation of paclitaxel loaded folate-conjugated amphiphilic cyclodextrin nanoparticles
Paklitaksel yüklü folat konjuge amfifilik siklodekstrin nanopartiküllerin tümör spesifik taşınımı ve in vitro-invivo değerlendirilmesi
- Tez No: 420146
- Danışmanlar: PROF. DR. EREM BİLENSOY
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 184
Özet
Meme kanseri dünya çapında kadınlarda en sık görülen ve en öldürücü kanser türüdür. Günümüzde aktif hedeflendirme stratejileri ile birlikte nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler metastatik meme kanserinin tedavisinde ümit verici bir yaklaşım olarak görülmektedir. Bu amaçla dünya ilaç piyasasında 50'den fazla nanoilaç arasından Abraxane, metastatik meme kanserinin tedavisinde kullanılmak üzere ilaç etkinliğini düzeltmek ve Cremophor® ile ilgili yan etkileri azaltmak amacıyla geliştirilmiş, FDA onaylı, Cremophor® içermeyen, albümin-bağlı paklitaksel formülasyonu olarak öne çıkmaktadır. Tez çalışması kapsamında; paklitaksel için meme tümör yüzeyinde fazlaca eksprese edilen folat reseptörlerine aktif hedeflendirme sağlamak amacı ile literatürde ilk kez iki farklı folat konjuge amfifilik siklodekstrin türevleri sentezlenerek, paklitaksel yüklü ve aktif hedeflendirilmiş siklodekstrin nanopartiküller geliştirilmiş ve faktöriyel tasarım yöntemi ile optimizasyonu sağlanmıştır. Nanopartikül formülasyonlarının optimizasyonunu takiben her iki türev için de seçilen nihai parametreleri en uygun formülasyonlar için in vitro karakterizasyon çalışmaları, hücre kültürü çalışmaları ve in vivo çalışmalar yapılarak formülasyonların antitümör etkinlikleri incelenmiştir. Hazırlanan nanopartiküllerin küresel şekilli, 100 nm civarında partikül büyüklüğüne ve etkin ilaç yükleme kapasitesine sahip oldukları, ilk patlama etkisini takiben devam eden 12 saatlik süreçte uzun süreli ve tam bir ilaç salımı gösterdikleri gözlenmiştir. Hücre kültürü çalışmalarında, boş siklodekstrin nanopartiküllerin L929 hücre hattı üzerinde toksisite göstermediği, paklitaksel yüklü nanopartiküllerin 4T1, T47D (folat ekspresyonu düşük) ve ZR-75-1 (folat ekspresyonu yüksek) hücre hatlarında %50 oranında sitotoksisite ile yüksek antikanser etkinlik gösterdiği saptanmıştır. Hücre içine alım çalışmaları kapsamında floresan mikroskobu ile siklodekstrin nanopartiküllerin hücre içine girişi ve yerleşimi gözlenmiştir. In vivo çalışmalar kapsamında ticari formülasyonla karşılaştırılmalı olarak yürütülen deneylerde histopatolojik değerlendirme ve sağkalım açısından paklitaksel yüklü folat konjuge siklodekstrin-1 (FCD-1) nanopartikülleri en etkin formülasyon olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın sonucu olarak; yeni folat konjuge siklodekstrin nanopartiküllerin daha düşük toksisite ve yüksek etkinlik ile paklitakselin aktif taşınmasında ümit verici alternatif sistemler olduğu düşünülmüştür. Özellikle paklitaksel yüklü FCD-1 nanopartikülleri küçük partikül büyüklüğü, nötral yüzey yükü, yüksek enkapsülasyon etkinliği, kontrollü salım, yüksek sitotoksisite, yüksek hücre içine alım ve hayvan deneylerinde antikanser etkinlik sonucu ile en etkin formülasyon olarak belirlenmiştir. Son olarak, optimum folat konjuge nanopartikül formülasyonu FCD-1, piyasadaki ticari nanoilaç Abraxane ile meme tümörü indüklenmiş fare modelinde karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, sağkalım açısından PCX yüklü FCD-1 nanopartikülleri belirgin derecede daha iyi sonuç vermiştir (p
Özet (Çeviri)
Breast cancer continues to remain the most lethal malignancy with highest incidence in women across the world. Nanoparticles by using active targeting strategies are regarded as promising approaches for the treatment of metastatic breast cancer. Among more than 50 nanomedicines available on the global pharmaceutical market, Abraxane, a Cremophor® free, FDA-approved, albumin-bound nanoparticle formulation of paclitaxel, was developed to reduce the adverse effects associated with Cremophor® and improve drug efficacy for recurrent metastatic breast cancer. The objective of this thesis was to develop and optimize via factorial design, paclitaxel loaded and actively targeted nanoparticles to folate receptors overexpressed on breast tumor cells using two new folate-conjugated amphiphilic cyclodextrin derivatives that were synthesized within this thesis. After completion of the optimization studies, various in vitro characterization studies were realized to obtain optimum amphiphilic cyclodextrin nanoparticle formulations with desired final characteristics. As a conclusion, it is observed that nanoparticles can be formulated in spherical shape and suitable particle size around 100 nm with improved encapsulation efficiency. Paclitaxel is released with initial burst effect, then slow and sustained release in a 12-hour period. Cell culture studies and in vivo studies were performed in order to determine antitumor efficacy. Blank cyclodextrin nanoparticles were non-toxic against L929 cell line. Paclitaxel loaded cyclodextrin nanoparticles caused a higher anticancer effect in 4T1, T47D (low folate expression) and ZR-75-1 (high folate expression) cell lines. During cellular uptake studies, nanoparticle internalized into the cells were determined with florescence microscopy. As a result of in vitro and in vivo studies, paclitaxel loaded folate-conjugated cyclodextrin-1 (FCD-1) nanoparticles were found to be the most effective formulation in view of survival rate and histopathological evaluation. In conclusion, these new folate-conjugated cyclodextrin nanoparticles can therefore be considered as promising alternative systems for actively delivering paclitaxel with low toxicity and high efficacy. Especially, paclitaxel loaded FCD-1 nanoparticles emerged as the most effective formulation with smaller particle size, neutral surface charge, high encapsulation efficiency, controlled release, high cytotoxicity, high cellular uptake and good anticancer activity in animal studies. Finally, optimum folate conjugated nanoparticle formulation FCD-1 was compared to the commercially available nanomedicine Abraxane in breast tumor induced animal model. In this study, FCD-1 nanoparticles loaded with PCX proved to be significantly better in survival rate (p
Benzer Tezler
- Meme kanseri tedavisinde aktif hedeflendirme amacıyla kullanılmak üzere nano boyutlu ı̇laç taşıyıcı sistemlerin (nanofarmasötikler) tasarımı, ı̇n vitro/ı̇n vivo değerlendirilmesi,
Design and in vitro/in vivo evaluation of nanosized drug delivery systems (nanopharmaceuticals) for active targeting in breast cancer therapy
SELİN SEDA TİMUR
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. REYHAN NESLİHAN GÜRSOY
- Preparation, characterization and in vitro evaluation of multifunctional magnetic nanoparticles for targeted cancer therapies
Çok fonksiyonlu manyetik nanoparçacıkların hedef kanser tedavisinde kullanılabilmesi için hazırlanması, karakterizasyonu ve in vitro çalışmaları
MAİDE GÖKÇE BEKAROĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiFizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SEVİM İŞÇİ TURUTOĞLU
- Kolorektal kanserlerin lokal tedavisinde oral uygulanabilen nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistem geliştirilmesi ve in vitro/in vivo değerlendirilmesi
Formulation of orally administered nanoparticulate drug delivery system in the local treatment of colorectal cancer and in vitro/in vivo evaluation
SEDAT ÜNAL
Doktora
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EREM BİLENSOY
- Evaluation of photostability, cellular uptake, photochemical mechanism and photodynamic efficacy of Rose bengal incorporated mesoporous silica nanoparticles
Rose bengal yüklü mezogözenekli silika nanopartiküllerinin fotostabilitesi, hücresel alımı, fotokimyasal mekanizması ve fotodinamik etkinliğinin değerlendirilmesi
TUĞÇE MUTLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MUSTAFA KEMAL RUHİ
- Yüzeyi modifiye edilmiş antineoplastik ajan içeren katı lipid nanopartikül formulasyonların geliştirilmesi ve melanomda etkisinin değerlendirilmesi
Development of surface modified antineoplastic agent-loaded solid lipid nanoparticle formulations and evaluation of the effects on melanoma
ZEYNEP İŞLEK
Doktora
Türkçe
2020
BiyoteknolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEVSER ÖZGEN ÖZER