Identification of a novel experimental model to reveal mechanisms leading to epigenetic changes and subsequent activation of cancer testis genes in cancer
Kanserde epigenetik değişimlere ve sonrasında kanser testis genlerinin aktivasyonuna sebep olan mekanizmaların ortaya çıkarılması için yeni deneysel modellerin tanımlanması
- Tez No: 434207
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 101
Özet
Normal olmayan epigenetik değişimler kanserde sıkça görülür. Kanserde, tümör baskılayıcı genler çoğu kez normal olmayan hipermetilasyon ile susturulurken, tekrar eden sekansların ve kanser testis (KT) genlerinin promoter bölgelerinin hipometilasyon uğradığı belirlenmiştir. KT genlerinin, promotere yakın bölgelerdeki baskılayıcı proteinlerin ayrılması ve DNA metilasyonu, histon metilasyon ve asetilasyonu gibi epigenetik mekanizmalarla kontrol edildiği gösterilmesine rağmen bu epigenetik değişimlere ve KT genlerinin baskıdan kurtulmasına neden olan süreç büyük oranda netlik kazanmamıştır. Bu çalışma KT gen ifadesini koordine eden moleküler mekanimların ortaya çıkarılmasını amaçlamaktadır. Bu amaçla, iki grup deney dizayn edilmiştir. İlki, KT genleri ile karşılaştırıldığında ters ifade düzenine sahip olan iki gen (ALAS2, CDR1) ile ilgili önceki gözlemlerimizin geliştirilmesine dayanır. Bu genlerin gen ifade düzeninin ex vivo analizi, bu genlerin ifadesinin KT genleri ile ters ilişkili olduğunu desteklememiştir. İkinci yaklaşım, KT geni olmayan fakat epigenetik değişimleri ve sonrasındaki KT genlerinin aktivasyonunu sağlayan mekanizmaları açıklamamıza yardımcı olabilecek, gen ifadesinde farklılık gösteren genlerin bulunması için kanser hücrelerinin KT-Yüksek, KT-Ortave KT-Düşük olarak kategorize edilmesine dayanmaktadır. Beklenmedik şekilde, bu gruplar arasında gen ifadesinde farklılık gösteren ortak genler bulunumamıştır. Bu yüzden, birbiri ile örtüşmeyen farklı mekanizmaların, farklı tümörlerdeki KT genlerinin aktivasyonunda ilişkili olabileceği varsayımında bulunduk. Bir önceki çalışmamızda epitel-mezenkimal geçiş (EMG) ile KT gen ifadesi ilişkisini göz önünde bulundurarak, EMG'ye dayalı bir sınıflandırmanın KT gen ifadesini kontrol eden mekanizmayı açıklayıp açıklayamayacağını araştırdık. Kanser hücreleri EMG statülerine göre gruplandırıldıklarında, bazı genlerin ifadelerinin ve sinyal iletim yolaklarının farklılaşarak aktive olduklarını keşfettik. Bu yaklaşım, bizim KT gen ifadesinin kontrolünde rol oynayabilecek bazı aday protein (BMI1, PCGF2, RB1 ve RBL1) ve MAPK/ERK ve PTEN/PI3K gibi sinyal iletim yolaklarını bulmamızı sağladı. Üçüncü olarak, üçlü negatif meme kanserindeki yüksek KT gen ifadesinin klinik bir önemi olup olmadığını ilaç hassiyetleri ile korelasyonuna bakarak araştırdık. Panobinostat hassasiyeti, KT gen ifadesi ile pozitif korelasyon gösterdi. Özetle, bu çalışma kanserdeki epigenetik anormallikleri koordine eden mekanizmaları ve bunların kanser tedavisi için nasıl kullanılabileğini ortaya koyan yeni yaklaşımlar içermektedir.
Özet (Çeviri)
Epigenetic aberrations are frequently observed in cancer. Tumor-suppressor genes are often repressed with anomalous hypermethylation in cancer, while DNA hypomethylation has been identified in repetitive sequences and promoter regions of cancer testis (CT) genes resulting in genomic instability. Although it has been shown that CT genes are often regulated by dissociation of repressive proteins from promoter-proximal regions and epigenetic mechanisms, including DNA methylation, histone methylation and acetylation, the process leading to epigenetic changes and de-repression of CT genes remains largely unknown. This study aimed to reveal molecular mechanisms which may have role in coordinating CT gene expression. For this purpose, we designed two groups of experiments. The first was based on extending our previous observations related to two genes (ALAS2, CDR1) which showed inverse expression patterns, compared to CT genes in cancer cell lines. The ex vivo analysis of expression patterns of these genes, however, did not support an inverse relation between their expression and that of CT genes. The second approach was based on categorizing cancer cells into CT-high, CT-intermediate and CT-low groups to define differentially expressed non-CT genes that could help explain mechanisms underlying epigenetic changes and subsequent activation of CT genes. Surprisingly, we could not identify any transcripts that differentially expressed between these subgroups. We therefore, hypothesized that non-overlapping and distinct mechanisms could be involved in the upregulation of CT genes in different tumors. As our earlier work suggested a relationship between epithelial to mesenchymal transition (EMT) and CT expression we asked if an EMT based classification could help elucidate these mechanisms. Indeed, differential genes and differentially activated signaling pathways were discovered when cancer cells were first grouped by their EMT status. This helped us identify candidate proteins (BMI1, PCGF2, RB1 and RBL1) and pathways including MAPK/ERK and PTEN/PI3K pathways which can coordinate CT gene expression in cancer. Thirdly, we investigated clinical relevance of high CT gene expression in triple negative breast cancer by attempting to correlate this with drug sensitivity. Drug sensitivity against panobinostat showed correlation with CT gene expression. In summary, this study suggests new approaches to elucidate mechanisms which coordinate epigenetic aberrations in cancer and how these can be utilized for cancer therapy.
Benzer Tezler
- Yüksek çözünürlüklü görüntülerde derin öğrenme tabanlı nesne tespiti için yeni bir önişleme yöntemi geliştirilmesi
Development of a new preprocessing method for deep learning based object detection in high resolution images
MUHAMMED TELÇEKEN
Doktora
Türkçe
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolSakarya ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DEVRİM AKGÜN
PROF. DR. SEZGİN KAÇAR
- Novel treatment approaches based on identification of molecular determinants in neuropsychiatric diseases
Başlık çevirisi yok
SENİHA DERYA SARGIN
Doktora
İngilizce
2008
NörolojiGeorg-August-Universität GöttingenNörobilim Ana Bilim Dalı
DR. HANNELORE EHRENREICH
- The impact of aggregate ratings and individual reviews on consumer decision-making: A construal level theory perspective
Kümülatif değerlendirmeler ve bireysel yorumların tüketicilerin karar verme süreçlerine etkisi: Zihinsel yapılandırma düzeyi kuramı perspektifi
CANER ÇEŞMECİ
Doktora
İngilizce
2023
İşletmeİstanbul Teknik Üniversitesiİşletme Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HURİYE ŞEBNEM BURNAZ
- Using systems based models to uncover the disease network of Psoriasis and its associations with other autoimmune-related diseases
Sistem esaslı modeller kullanarak sedef hastalığı ağının ve diğer bağışıklık sistemi ile ilintili hastalık ağlarının oluşturulması
TUBA SEVİMOĞLU
Doktora
İngilizce
2015
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA
- Developing advanced techniques on modeling and system identification of piezoelectric energy harvesting systems
Piezoelektrik enerji toplama sisteminin modelleme ve sistem tanımlama konusunda gelişmiş teknikler geliştirme
SEYEDMORTEZA HOSEYNI
Doktora
İngilizce
2024
Makine MühendisliğiKoç ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATMA İPEK BAŞDOĞAN