Geri Dön

HSP90 inhibitörü PU-H71'in ve radyoterapi ile kombine uygulamasının metastatik meme kanseri üzerine etkisinin araştırılması

Effects of HSP90 inhibitor PU-H71 in combination with radiotherapy on metastatic breast carcinoma

PDF İndir

  1. Tez No: 435579
  2. Yazar: ŞULE KALE
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NURAY ERİN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: PU-H71, radyoterapi, HSP90, meme kanseri, metastaz, PU-H71, radiation therapy, HSP90, breast cancer, metastasis
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Akdeniz Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 135

Özet

Amaç: HSP90 (Isı Şok Proteini 90) birçok hücresel proteinin stabilizasyonunu sağlamaktadır. Stresli durumlarda ekspresyonu artan HSP90 hücresel proteinleri degredasyondan korur. HSP90'nın ekspresyon profili normal ve malign hücrelerde farklılık göstermektedir. Kanserlerde HSP90 ekspresyonunun artışı kötü prognoz ve tedaviye dirençle ilişkilendirilmektedir. HSP90 inhibitörleri radyoterapiye duyarlaştırıcı etkileri ile birlikte kanser tedavisinde umut vadetmektedir. HSP90 inhibitörü PU-H71'in tek başına ve radyoterapi (RT) ile kombine kullanımın metastatik meme kanserindeki etkileri bilinmemektedir. Yöntem: Fare metastatik meme kanseri (4T1) hücre hattı ve onun beyine (4TBM), karaciğere (4TLM) ve kalbe (4THM) metastaz yapan alt tipleri ile metastatik olmayan meme kanseri (67NR) hücrelerinde PU-H71'in proliferasyona olan etkisi WST-1 ile değerlendirildi. PU-H71'in kanser hücrelerinin RT'ye duyarlılığına etkisi koloni oluşturma deneyi ile belirlendi. Hücre hatları ve ex vivo kültürler ile miks lökosit kültürlerinde HSP90 inhibitörü ve RT sonrasında HSP90'nın hedef proteinlerindeki değişimler ile anjiogenik ve inflamatuar mediatörlerin düzeylerine etkisi belirlendi. 4TBM hücreleri enjekte edilen Balb-c cinsi farelerde PU-H71'in tek başına ve RT ile kombine uygulamasının tümör büyümesine ve akciğer metastazlarına etkisi araştırıldı. Bulgular: HPS90 inhibitörü PU-H71 ve 17-AAG metastatik ve metastatik olmayan meme kanseri hücrelerinde büyümeyi güçlü bir şekilde inhibe etti ve RT'nin terapötik etkilerini arttırdı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi ex vivo kültürlerde IL-6 düzeylerini, in vitro koşullarda ise SDF-1, MIP-2 ve VEGF düzeylerini arttırdı. PU-H71 tek başına ERK1/2, p38 ve Akt aktivasyonunu inhibe etti ve HSP90'nın hedef proteinleri N-kadherin ve HER2 ekspresyonunu azalttı. PU-H71 ve RT kombine tedavisi tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azalttı. Ayrıca PU-H71 ve RT miks lökosit kültürlerinde IL-17, TNF-α, IL-10 ve IFN-γ düzeylerini arttırdı. Sonuç: Bu sonuçlar PU-H71 ve RT kombine kullanımının ortotopik metastatik meme kanseri modelinde tümör büyümesi ve akciğer metastazlarını azaltabileceğini gösteren ilk çalışmadır.

Özet (Çeviri)

Objective: Heat shock protein 90 (HSP90) which is induced by cell stress, stabilizes many cellular proteins and protects them from degradation. HSP90 has distinct expression profiles in normal and malignant cells. Increased expression of HSP90 in carcinomas is closely associated with a poor prognosis and resistance to therapy. HSP90 inhibitors are promising drugs for cancer treatment which are considered as new radiosensitizing agents. The effects of PU-H71, on metastatic breast carcinoma alone and in combination with radiotherapy (RT) are not known. Method: Effect of PU-H71 in mouse metastatic breast carcinoma cells (4T1) and its brain (4TBM), liver (4TLM), heart (4THM) metastatic subsets as well as non-metastatic 67NR cells were determined using WST-1 cell proliferation assay. Changes in radiation sensitivity were determined by clonogenic assays. Changes in client proteins as well as levels of angiogenic and inflammatory mediators following treatments with HSP90 inhibitor and RT were determined in cell lines, ex-vivo cultures and mixed leukocyte cultures. Effect of PU-H71 and RT were investigated on tumor growth and lung metastasis of 4TBM cells injected orthotopic in balb-c mice. Results: HSP90 inhibitors, 17-AAG and PU-H71 potently inhibited growth of metastatic and non-metastatic breast carcinoma cells and increased therapeutic effects of RT. IL-6 levels increased under ex vivo conditions following PU-H71 and radiation co-treatment. On the other hand co-treatment increased the levels of SDF-1, MIP-2 and VEGF only under in vitro conditions. PU-H71 alone inhibited ERK1/2, p38, Akt activation and reduced HSP90's client proteins, N-cadherin and HER2. PU-H71 and RT in combination reduced tumor growth and lung metastasis. PU-H71 and RT increased levels of IL-17, TNF-α, IL-10 and IFN-γ in mixed leukocyte cultures. Conclusion: These results demonstrate for the first time that PU-H71 and RT in combination may reduce tumor growth and lung metastasis especially in orthotopic highly metastatic breast carcinoma model.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    871015

    HSP90 (isi şok proteinleri) inhibitörü olarakkuinazolin türevi ajanlarin meme kanseri hücre hatlari moleküler mekanizmalarina etkilerinin incelenmesi

    Investıgatıon of the effects of quınazolıne derıvatıve agents whıch are HSP90 (heat shock proteıns) ınhıbıtors on breast cancer cell lınes molecular mechanısm

    SEVCAN ALKAN KAYAOĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Moleküler TıpSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Moleküler Onkoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YUSUF TUTAR

  2. Tez No

    840975

    Yeni nesil HSP90 inhibitörü olan MPC-3100 ile EGCG'nin insan kolon kanseri hücre hatlarında sinerjik anti kanser etkilerinin incelenmesi

    Investigation of the synergic anti-cancer effects of EGCG on human colon cancer cell lines with MPC-3100, a new generation HSP90 inhibitor

    ESRA KİŞİOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    BiyolojiTokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AYKUT ÖZGÜR

  3. Tez No

    690833

    Hiperkolesterolemik tavşanların vasküler sisteminde Hsp90-eNOS etkileşimi

    Hsp90-eNOS interaction in vascular system of hypercholesterolemic rabbits

    SEMA SARIGÜL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Eczacılık ve FarmakolojiEge Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GÜNAY YETİK ANACAK

  4. Tez No

    446390

    Kanser tedavisi için yeni nesil Hsp90 inhibitörlerinin tasarlanması ve moleküler seviyede antikanser özelliklerinin incelenmesi

    Desing of new generation Hsp90 inhibitors for cancer treatment and investigation of their anticancer properties at molecular level

    AYKUT ÖZGÜR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaGaziosmanpaşa Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSA GÖKÇE

    PROF. DR. YUSUF TUTAR

  5. Tez No

    749214

    SARS-COV-2 ile ilişkili hedef moleküllerin regülasyonunda ısı şok proteinlerinin rolünün araştırılması

    Investigation of the role of heat shock proteins in the regulation of target molecules associated with SARS-COV-2

    AYSEL ERİNMEZ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Tıbbi BiyolojiGaziantep Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. EMEL ŞAHİN

Geri Dön