Geri Dön

Antilökotrien etkili 1,2,5-trisübstitüe benzimidazol türevlerinin geliştirilmesi üzerinde yapılan çalışmalar

Studies on the development of 1,2,5-trisubstituted benzimidazole derivatives as antileukotriene agents

PDF İndir

  1. Tez No: 445450
  2. Yazar: ZEHRA TUĞÇE GÜR
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ERDEN BANOĞLU
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2016
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gazi Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 139

Özet

Lökotrienler (LT), kronik enflamatuar hastalıkların patofizyolojisinde önemli rolleri olan lipit mediyatörlerdir. 5-Lipoksijenaz (5-LO) aktive edici protein (FLAP) LT'lerin hücresel biyosentezinde gerekli bir yardımcı proteindir. Fosfolipaz A2'nin (cPLA2) aktivasyonu ile membran fosfolipitlerinden salınan substrat araşidonik asidin (AA), 5-LO enzimine transferini sağlayarak etkin bir şekilde LT'lerin biyosentezini başlatır. LT biyosentezini engelleyen ilaçların artrit gibi eklem hastalıkları, astım ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) gibi solunum yolu hastalıkları, ateroskleroz gibi kardiyovasküler hastalıkların ve bazı kanser türlerinin (prostat kanseri) tedavisinde kullanılabileceği önklinik veya klinik çalışamlarda gösterilmiştir. Daha önce araştırma grubumuz tarafından benzimidazol yapısında FLAP inhibitörü bir bileşik (BRP-7, IC50=0,31 µM) keşfedilmiştir. Bu tez kapsamında BRP-7'nin ilaç benzeri özelliklerini iyileştirmek ve FLAP inhibitör etkisinden sorumlu farmakofor gruplarını belirleyebilmek amacıyla yapı etki ilişkisi çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla BRP-7'nin benzimidazol çekirdeğinin 5. konumuna getirilen iki karbon ara zincir uzunluğunda bir karboksil grubu ile aktivitenin önemli derecede arttığı bulunmuştur (Bileşik 13, IC50=0,05 µM). Bileşiklerin aktivitesini iyileştirmek amacıyla karboksil biyoizosterleri ile yapılan çalışmalarda 5. konumda oksadiazoltiyon taşıyan türev de (Bileşik 25, IC50=0,05 µM) Bileşik 13 kadar etkili bulunmuştur. 2. konumda yer alan izobütilfenil grubunun yerine getirilen daha polar 2-aminoheteroaril yapıları ile de aktif bileşiklere ulaşılmıştır. Sonuç olarak oldukça nonpolar BRP-7 bileşiğinin 5. ve 2. konumuna getirilen polar sübstitüentlerle bileşiğin ilaç benzeri özellikleri iyileştirilirken aktivitesi de korunmuştur. Bu konumlarda yapılacak ileri türevlendirmelerle BRP-7'den hareketle ilaç aday bileşiklere ulaşılabileceği gösterilmiştir.

Özet (Çeviri)

Leukotrienes (LT) are lipid mediators that play important roles in the pathophysiology of chronic inflammatory disesases. 5-lipoxygenase (5-LO) activating protein (FLAP) has a crucial role in the biosynthesis of LTs. By action of phospholipase A2 (cPLA2), AA (arachidonic acid) is released from membrane phospholipids and transferred to 5-LO enzyme with the aid of FLAP to start the efficient synthesis of LTs. Drugs, which inhibit LT biosynthesis, are proved to be clinically efficient for treatment of inflammatory joint diseases like arthritis, respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and also for treatment of some cancer types (prostate cancer). BRP-7 was previously discovered as a FLAP inhibitor (BRP-7, IC50=0,31 µM) bearing core benzimidazole ring. In this dissertation, it was aimed to improve the potency and drug like properties of BRP-7 by performing structure activity relationship studies, and to determine the pharmacophore groups which might be responsible for FLAP inhibitory activity. With this purpose, BRP-7's benzimidazole ring was substitued at C(5)-position with carboxylic acid having ethylene linker, and found to increase the activity significantly (Compound 13, IC50=0,05 µM). To improve the inhibitory potential, benzimidazole ring was susbstitued at C(5) with carboxylic acid bioisosteres, eventually leading to Compound 25 (Compound 25, IC50=0,05 µM) bearing oxadiazole thione, which was as effective as Compound 13. Potent activity of compounds was also maintained with substitutions at C(2) with polar groups such as 2-aminoheteroaryls instead of ibuprofen fingerprint. As conclusion, nonpolar BRP-7 was transformed into more polar and very potent derivatives with susbstitutions at C(5) and C(2) while improving the drug like properties. It was shown that further derivatizations at C(2) and C(5) of benzimidazole ring might be important for development of novel drug candidates.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    328992

    5-lipoksijenaz inhibitörlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri üzerinde çalışmalar

    Synthesis of 5-lipoxygenase inhibitors and studies on biological activities

    ERŞAN ÇELİKOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDEN BANOĞLU

  2. Tez No

    491660

    Hafif persistan astımlı çocuklarda lökotrien reseptör antagonisti ile inhale kortikosteroid etkinliğinin karşılaştırılması

    Comparison of leukotriene receptor antagonist and inhaled corticosteroid activity in children with mild persistent asthma

    ÖZLEM BOSTAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2005

    Allerji ve İmmünolojiSağlık Bakanlığı

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE GÜLNUR TOKUÇ

  3. Tez No

    132377

    Atopik astımlarda antilökotrien tedavinin allerjenle uyarılan hava yolu enflamasyonu üzerine etkisi

    Effect of antileukotriene therapy on allergen induced airway inflammation

    FARUK ÖZER

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2003

    Allerji ve İmmünolojiAnkara Üniversitesi

    Allerjik Hastalıklar Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YAVUZ S. DEMİREL

  4. Tez No

    474808

    Sanal tarama ve farmakolojik değerlendirme yoluyla yeni 5-lipoksijenaz aktive edici protein (FLAP) inhibitörü bileşiklerin keşfi

    Discovery of novel 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) inhibitors by virtual screening and pharmacological evaluation

    ABDURRAHMAN OLĞAÇ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERDEN BANOĞLU

  5. Tez No

    541892

    Nazal polipozisli olgularda medikal tedavinin etkinliği

    The efficacy of combined medical treatment in patients with nasal polyposis

    GÖKHAN KURAN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2001

    Kulak Burun ve BoğazSağlık Bakanlığı

    Kulak Burun Boğaz ve Baş-Boyun Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    UZMAN ÜNSAL ERKAM

Geri Dön