Geri Dön

Computational approaches to study drug resistance mechanisms

İlaç direnç mekanizmaları için işlemsel yaklaşımlar

PDF İndir

  1. Tez No: 470649
  2. Yazar: ZOYA KHALID
  3. Danışmanlar: Prof. Dr. İSMAİL ÇAKMAK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Sabancı Üniversitesi
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 84

Özet

İlaç direnci, kanser, epilepsy, artritis ve HIV gibi kompleks hastalıkların tedavisi sürecinde terapistlerin karşılaştığı büyük bir engeldir. Protein mutasyonu veya gen ifadesindeki değişiklik düzeyi bu olayın arkasındaki sebeptir. Bu mutasyonlar ilaç bağlanma aktivitesini etkilemekte, bu nedenle de tedavinin başarısızlıkla neticelenmesine sebep olmaktadır. Bu bilgiler PubMed rehberlerinde metin verisi olarak arşivlenmektedir. Biyomedikal literatürü günlük olarak katlanarak büyümekte olduğundan, biyologlar için, yapısal olmayan metin verilerinden kullanılabilir bilgiyi seçip çıkartmak zorlu bir iştir. Bu ve buna benzer görevleri gerçekleştirebilmek için otomatikleştirilmiş bir yöntem geliştirmek araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Bu tez çalışmasında, ilaç direnciyle ilişkili mutasyonları ve ifade değişikliklerini PubMedden otomatik olarak seçip çıkaran, hastalıklara göre kategorilenmi¸s ZK DrugResist adlı bir veri bankası geliştirdik. Bu araç, ilaç direnciyle ilgili olan biyomedikal metinlerden elde edilen anlamsal ilişkileri de içermektedir ve bu iki özelliği de içeren bir sunucu kurulmuştur. Sistemimiz hibrit özellik seti uygulanarak üç ilişki bakımından test edildi, Diren¸c (R), Orta derece (I) ve Duyarlılık (S). Son on yıllık süreden beri odak noktası, daha iyi sonuçlar verdiği için hibrit yaklaşımlara değişmiştir. Bizim vakamızda, bu yaklaşım kurala-dayalı y¨ontem ile özdevimli öğrenme tekniklerini birleştirmektedir. Sonuçlar %96 hassasiyet, geri çekme ve F-ölçümü ile %97.7 doğruluk göstermiştir. Sonuçlar, daha önceden varolan bağıntı çıkarım sistemlerinden daha iyi olduğunu göstermiş, böylece kompleks hastalıklara karşı gelişen ilaç direncinin işlemsel analizlerini kolaylaştırmıştır ve daha ötesi farklı dirimsel tıp alanlarına da uygulanabilmektedir. Literatür, diğer hastalıklara göre kıyaslandığında, HIV ilaç direnciyle ilgili çalışma verilerinin değerini gösteren araştırmalarla doludur, bu nedenle HIV direncini öngörmek amaçlı İşlemsel bir yöntem geliştirdik. Bunun için dizi ve yapı özelliklerini birleştirdik ve Destekçi Vektör Makinesi (SVM) ve Rastgele Orman klasifikatörleri uygulandı. Model, HIV-1 proteaz ve ters transkriptaz mutantları üzerinde test edilmi¸stir. Yöntemimizde kullandığımız özellikleri birleştirdik, birden fazla mutasyon arasındaki total temas enerjilerinin, HIV mutantları arasındaki etkileşimi anlayabilmek için önemli olmalarından dolayı, direnç tahmini üzerinde güçlü etkisi vardır. Dizi-yapı özelliklerinin kombinasyonu SVMler ile, rastgele orman klasifikatörüne göre yüksek doğruluk sağlamaktadır. Tek ve birden çok mutasyonun her ikisinin de kazancı belli ilaç tedavilerine karşı oluşan HIV direncinin tahmini için önemlidir. Bu özelliklerin kullanılabilirliğini keşfettik, bu sayede bu özellikler aynı zamanda diğer kompleks hastalıklara karşı gelişen direnç durumunu öngörmek için gelecekte kullanılabilir. İlaç direnci ile ilgilenmenin bir diğer yolu ilaç repurposing uygulamasıdır. Terapötik değişim olarak da adlandırılan, ilacın genellikle birden fazla hedefe bağlanılabilmesini tanımlayan polifarmasi ilaç yeniden konumlandırmasında kullanılabilir. Geleneksel ilaç keşif ve geliştirme yöntemi pahalı ve meşakkatli bir süreçtir, bu nedenle ilaç repurposing yöntemi popüler alternatif bir stratejidir. Biz de ilaç ve yeni hastalık ilişkileri için kabul edilen ve yeni hedefleri öngören benzerlik şemasına dayanan bir yöntem önerdik. PPI, biyolojik yolaklar, bağlanma bölgelerinin yapısal benzerlikleri ve hastalık-hastalık benzerlik ölçülerini birleştirdik. Algoritmayı eğitmek için altmış ilaç kullandık, ve algoritmayı sekiz ayrı ilaçta test ettik. Sonuçlar, doğrulanmış ve yeni hedefleri öngörmede %95 doğruluk göstererek varolan yöntemlerden üstünlüğünü göstermiştir. Bütün parametreler ilaç ve hastalıklar arasındaki bilinmeyen ilişkileri açıklayarak eski ilaçların yeni kullanımlarının bulunmasına yardım etmiştir. Böylece repurposing varolan ilaç havuzundan yeni adaylar önererek, ilaç direnciyle mücadelede bir umut olabilir.

Özet (Çeviri)

Drug resistance is a major obstacle faced by therapists in treating complex diseases like cancer, epilepsy, arthritis and HIV infected patients. The reason behind these phenomena is either protein mutation or the changes in gene expression level that induces resistance to drug treatments. These mutations a↵ect the drug binding activity, hence resulting in failure of treatment. All this information has been stored in PubMed directories as text data. Extracting useful knowledge from an unstructured textual data is a challenging task for biologists, since biomedical literature is growing exponentially on a daily basis. Building an automated method for such tasks is gaining much attention among researchers. In this thesis we have developed a disease categorized database ZK DrugResist that automatically extracts mutations and expression changes associated with drug resistance from PubMed. This tool also includes semantic relations extracted from biomedical text covering drug resistance and established a server including both of these features. Our system was tested for three relations, Resistance (R), Intermediate (I) and Susceptible (S) by applying hybrid feature set. From the last few decades the focus has changed to hybrid approaches as it provides better results. In our case this approach combines rule-based methods with machine learning techniques. The results showed 97.7% accuracy with 96% precision, recall and F-measure. The results have outperformed the previously existing relation extraction systems thus facilitating computational analysis of drug resistance against complex diseases and further can be implemented on other areas of biomedicine. Literature is filled with HIV drug resistance providing the worth of training data as compared to other diseases, hence we developed a computational method to predict HIV resistance. For this we combined both sequence and structural features and applied SVM and Random Forests classifiers. The model was tested on the mutants of HIV-1 protease and reverse transcriptase.Taken together the features we have used in our method, total contact energies among multiple mutations have a strong impact in predicting resistance as they are crucial in understanding the interactions of HIV mutants. The combination of sequence-structure features o↵ers high accuracy with support vector machines as compared to Random Forests classifier. Both single and acquisition of multiple mutations are important in predicting HIV resistance to certain drug treatments. We have discovered the practicality of these features; hence these can be used in the future to predict resistance for other complex diseases. Another way to deal drug resistance is the application of drug repurposing. Drug often binds to more that one targets defined as polypharmacology which can be applied to drug repositioning also referred as therapeutic switching. The traditional drug discovery and development is a high-priced and tedious process, thus making drug repurposing a popular alternate strategy. We have proposed a method based on similarity scheme that predicts both approved and novel targets for drug and new disease associations. We combined PPI, biological pathways, binding site structural similarities and disease-disease similarity measures. We used sixty drugs for training the algorithm and tested it on eight separate drugs. The results showed 95% accuracy in predicting the approved and novel targets surpassing the existing methods. All these parameters help in elucidating the unknown associations between drug and diseases for finding the new uses for old drugs. Hence repurposing o↵ers novel candidates from existing pool of drugs providing a ray of hope in combating drug resistance.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    897077

    Dynamics of the homotrimeric tolc transmembrane protein

    Homotrimerik tolc transmembran proteininin dinamiği

    IŞIK KANTARCIOĞLU MAZMANOĞLU

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2024

    BiyofizikSabancı Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANAN ATILGAN

  2. Tez No

    736809

    Calculation of interaction energies with different levels of computational chemistry methods

    Farklı hesaplamalı kimya yöntemleri ile etkileşim enerjilerinin hesaplanması

    NESRİN IŞIL YAŞAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR

  3. Tez No

    394354

    Computational prediction of genomic and proteomic biomarker candidates for reproductive system associated women diseases

    Üreme sistemiyle ilişkili kadın hastalıkları için genomik ve proteomik aday biyobelirteçlerin hesapsal olarak öngörülmesi

    MEDİ KORİ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    BiyomühendislikMarmara Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. KAZIM YALÇIN ARĞA

  4. Tez No

    798603

    Antitrombosit ilaç hedefleri için bazı fitokimyasalların in silico taraması

    In silico screening of some phytochemicals for antiplatelet drug targets

    SHABNAM POURHANAFI AHGANEH

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    KimyaHacettepe Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. VİLDAN GÜRSOY

  5. Tez No

    216326

    Structure-based drug design and QSAR analysis of candidate drugs for the treatment of cancer

    Kanser tedavisi için yapıya dayalı ilaç dizaynı ve ilaçların sayısal yapı aktivite ilişkili analizleri

    PELİN ARMUTLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2008

    BiyofizikKoç Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Bölümü

    DOÇ. DR. METİN TÜRKAY

Geri Dön