Calculation of interaction energies with different levels of computational chemistry methods
Farklı hesaplamalı kimya yöntemleri ile etkileşim enerjilerinin hesaplanması
- Tez No: 736809
- Danışmanlar: PROF. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Hesaplamalı Bilim ve Mühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 113
Özet
Bu tez kapsamında, iki farklı gerçek hayat problemine çözüm üretmek için hem kuvantum mekanik hem de moleküler mekanik yöntemler kullanılmıştır. Tezin ilk bölümünde kuvantum mekanik yöntemlerle ilaçların kendi aralarında ve ilaç taşıyıcı sistemlerle gerçekleştirdikleri komplekslerin etkileşim enerjileri hesaplanırken, ikinci bölümünde antibiyotik dirençli bakteriyel enfeksiyonlarda hedef olarak tanımlanmış Ape1 enzimi için inhibitör araştırmaları moleküler mekanik yöntemlerle yürütülmüştür. Mikrocerrahi ameliyatlarında yaygın görülen bir problem damarlarda oluşan vasospazmdır. Operasyon sırasında oluşan vasospazmı önlemek amacıyla belirli aralıklarla lidokain ve/veya papaverin içerikli sıvılar damar üzerine ve çevresine manuel olarak enjekte edilmektedir. Pektin, tüm büyük bitkilerin hücre duvarların bulunan bir heteropolisakkarittir. Pektinin divalent ve trivalent katyon tuzları hidrofobik jelleşebilir yapı oluşturmaktadır. Düşük metoksili pektin Ca+2 gibi divalent katyonlar ile jelleşerek yumurta kutusuna benzer bir yapı oluşturur ve bu yapı, van der Waals etkileşimler sayesinde komşu pektin zincirleriyle daha stabil hale gelir. Biyouyumlu olması, biyobozunur özellik taşıması, toksik olmayışı sebebiyle farmasötik alanda yaygın olarak kullanılmaktadır. Ameliyat sırasında damarlarda oluşabilecek vazospazma karşı vazodilatör ilaçlar için taşıyıcı sistem görevi görebilecek 3 boyutlu pektin jel yapısı geliştirilebilir. Tezin ilkı bölümünde, papaverin ve lidokain vasolidatörlerinin pektin ilaç taşıyıcı sisteminden salım hızlarını tahmin etmek için kuvantum mekanik yöntemlere dayalı Yoğunluk Fonksiyonel Teorisi ile hesaplamalar gerçekleştirilmiştir. İlaç moleküllerinin hem kendi monomerleriyle, hem birbirleriyle hem de ilaç taşıyıcı pektin ile oluşturacağı komplekslerin etkileşim enerjileri farklı pH değerine sahip ortamlarda incelendi. Dispersiyon etkilerinin hesaba katılması için wB97xD fonksiyoneli ve 6-311++G(d,p) baz seti kullanıldı. Yapıların kendi baz fonksiyonlarına ek olarak etkileşime girdiği molekülün de baz setinden etkilenip yapay bir stabilizasyonla hesaplanmasına neden olan Temel Set Çakışma Hatası Counterpoise düzeltmesi yöntemi kullanılarak giderilmiştir. Tüm hesaplamalar, fizyolojik ortamı temsil edebilmek adına sulu ortamda örtük çözücü model olan“polarizable continuum model”ile Gaussian16 programı kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Hesaplamalı çalışmalara deneysel çalışmalarla eş zamanlı olarak nötr pH seviyelerinde başlanmış fakat nötr pH seviyelerinde pektin jelleşmesinin zor olduğunun anlaşılmasının üzerine hesaplamalara düşük pH seviyelerinde devam edilmiştir. Elde edilen sonuçlartdan yola çıkılarak pektin hidrojelden lidokainin daha hızlı salınacağı, daha stabil kompleks oluşturan papaverinin ise daha kontrollü bir ̧sekilde salınacağı öngörülmektedir. Tezin ikinci kısmında ilaç-enzim etkileşimleri için bağlanma enerjilerinin hesaplanmasında moleküler mekanik yöntemleri merkeze alan bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Antibiyotik direnci tüm dünya genelinde karşılaşılan en yaygın problemlerden biridir. Gram-negatif bakteriler üzerine yapılan araştırmalar son yıllarda artış gösterse de, gözlemlenebilir bilgi hala sınırlıdır. Bu durum gram-negatif bakterilerin gösterdiği direncin anlaşılması ve yeni ilaç araştırmaları için bir engel teşkil etmektedir. Peptidoglikan O-Asetilesteraz (Ape1) SGNH esteraz enzim ailesine ait bir enzimdir. Gram-negatif bakterilerin hayatta kalmasında önemli bir role sahip olduğu için potansiyel ilaç hedefi olarak raporlanmıştır. Ape1, bakterilerin hücre duvarının büyük miktarını oluşturan ve bakterinin yaşaması için gerekli olan peptidoglikan yapısının deasetilasyon mekanizmasının katalizini gerçekleştirir. Ape1 enzimi için potansiyel inhibitörleri belirleyebilmek amacıyla farklı seviyelerde hesaplamalı ilaç tasarım yöntemleri kullanıldı. 2552 molekülden oluşan FDA onaylı sanal tarama kütüphanesi hazırlandı. Öncelikle, ilaçların aktif bölge aminoasitleri ile oluşacak etkile ̧simlerini tahmin etmek için esnek kenetleme çalışması gerçekleştirildi. En iyi kenetleme skorunun %15'lik dilimine giren ilk yirmi bir molekül, Prime-MMGBSA ile yeniden skorlandı. Enerji değeri -50.0 kcal/mol altında hesaplanan dört yapıya, kararlılıklarını valide etmek ve ligandın aktif bölge içindeki dinamik davranışlarını incelemek amacıyla 1 μs Moleküler Dinamik Simülasyon çalışması gerçekleştirildi. Ape1'in aktif bölge aminoasitleri ile stabilitesini korumaya devam eden üç yapının simülasyondan alınan 100 anlık görüntüsü kullanılarak ortalama MMGBSA bağlanma enerjileri hesaplandı. Çalışmalar sonucunda elde edilen Rifaksimin, Ulipristal ve Dihidroergotamin ilaçları Ape1 inhibisyonunun in-vitro çalışmaları için aday olarak seçildi.
Özet (Çeviri)
In this thesis, both quantum mechanics and molecular mechanics methods are used to find solutions to two different real life problems. In the first part of the thesis, the interaction energies of the complexes between drugs and drug delivery systems were calculated by quantum mechanical methods, in the second part, potential inhibitor investigation studies for the Ape1 enzyme, which was defined as a target in antibiotic-resistant bacterial infections, were carried out by molecular mechanical methods. One of the important problems in classical microsurgery operations is the spasm of the vessels during the operation. In order to prevent this problem, lidocaine and/or papaverine solutions are applied directly to the veins at certain intervals throughout the operation. Pectin is a linear heteropolysaccharide found in the cell walls and is mainly formed by galacturonic acid residue. Divalent and trivalent cationic salts of pectin are weakly soluble or insoluble depending on the cation. Low methoxy pectin gels form the egg box structure, which becomes more stable with neighboring pectin chains via van der Waals interactions. Pectin is used as a drug delivery system in biomedical applications is becoming widespread due to its highly biocompatible, biodegradable, and non-toxic feature. The 3D gel structures can be developed which may serve as a carrier system for vasodilator drugs (papaverine and/or lidocaine) against vasospasm that may occur in vessels during the microsurgery operation. In the first part of the thesis, quantum mechanical calculations based on Density Functional Theory were carried out to predict the release rates of papaverine and lidocaine molecules. Mutual interactions are examined both for the same and the different kinds of molecules at different pH environments. In order to take into account the dispersion effects encountered in the QM calculations of the complexes formed by van der Waals interactions the wB97xD functional and 6-311++G(d,p) basis set was used. Basis Set Superposition Error is another problem arising during the calculation of complexation energies, where the basis functions of interacting molecules affect each other and create more stable complexes artificially, was overcome with Counterpoise Correction. The implicit solvent medium was defined with water to mimic the physiological environment. All calculations was performed with Gaussian16 programme. Calculations carried out simultaneously with the experiment were performed at low pH values, as it was understood that the physiological environment had a negative effect on the gelation of pectin. In the light of the findings, it can be stated lidocaine could be released faster from the drug carrier pectin, while papaverine, which formed a more stable complex, would be released in a more controlled manner. The second chapter of the thesis includes the study of enzyme drug interactions. Antibiotic resistance is one of the common problems all over the world. Although there has been an increase in research on gram-negative bacteria in recent years, the amount of observable information is still limited. This restricts understanding of the nature of resistance of gram-negative bacteria and new drug therapy research. Peptidoglycan O-acetylesterase (Ape1) which belongs to the class of SGNH esterase was reported as a potential drug target since it plays an important role for the survival of the gram-negative bacteria. It catalyzes the de-O-acetylation of peptidoglycan the main substance of the bacterial cell wall and is one of the important biomolecules for the life of the bacteria. Different levels of computational drug design approaches have been used to identify potential inhibitors for Ape1. A virtual screening library of 2552 FDA-approved drugs was studied for this purpose. First, flexible docking studies were performed to predict interactions between drugs and active site of Ape1. The results obtained were ranked and the Prime-MMGBSA binding energy calculation was performed to rescore compounds up to 15% of the best score. To further validate the stability of four selected compounds giving binding free energy values below -50.0 kcal/mol Molecular Dynamics simulations was performed. Post-simulation MMGBSA calculations were performed with trajectories from MD simulation for three compounds that remained in the active site. The drugs with the best binding energies, namely Rifaximin, Ulipristal and Dihydroergotamine were selected as candidates for in-vitro studies of Ape1 inhibition.
Benzer Tezler
- A computational study on sensing of explosives
Patlayıcı maddelerin deteksiyonu üzerine hesaplamalı bir çalışma
MEHMET ERDEM SÖZBİR
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BERKAY SÜTAY
- O-asetilpeptidoglukan esteraz (APE1) enziminin tepkime mekanizmasının ın silico yöntemlerle aydınlatılması
Elucidation of reaction mechanism of APE1 enzyme with in silico methods
ZEYNEP AKSAKAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
PROF. DR. FETHİYE AYLİN SUNGUR
- Photophysical and computational investigation of interactions between some polyaromatic hydrocarbons and porphyrins
Bazı poliaromatik hidrokarbonlar ve porifrinler arasındaki etkileşimlerin fotofiziksel ve hesapsal yöntemlerle incelenmesi
ZELİHA GAMZE ALP
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
KimyaEge ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NURSEL ACAR SELÇUKİ
- Accurate determination of the potential energy surfaces and the molecular properties for MHe+ (M=Li, Na, K) complexes using quantum mechanical techniques
MHe+ (M=Li, Na, K) sistemleri için potansiyel enerji yüzeylerinin ve molekül özelliklerinin kuantum mekaniksel olarak hesaplanması
EROL YILDIRIM
Yüksek Lisans
İngilizce
2005
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF.DR. MİNE YURTSEVER
- Effect of adsorbate interactions on catalytic reactivity: Elementary surface reactions on rhodium and cobalt
Başlık çevirisi yok
ALİ CAN KIZILKAYA
Doktora
İngilizce
2014
Metalurji MühendisliğiTechnische Universiteit EindhovenPROF. DR. J. W. NIEMANTSVERDRIET