Active and passive tumor targeting via micellar dendritic constructs
Misel oluşturan dendritik yapilarla aktif ve pasif tümör hedefleme
- Tez No: 474293
- Danışmanlar: DOÇ. DR. RANA SANYAL, PROF. DR. AMİTAV SANYAL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoteknoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Kimya, Biotechnology, Pharmacy and Pharmacology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 204
Özet
Polimerik misellerden oluşan ilaç taşıyıcı sistemler taşıdıkları ilaçlarının farmakokinetik özelliklerini ve biyodağılımlarını iyileştirilebildikleri için önemli bir nano-farmasötik sınıfı olarak öne çıkmaktadırlar. Bu tezdeyse üç farklı misel sisteminin sentez, karakterizasyon ve in vitro aktiviteleri sunulmuştur. Birinci sistemde ilaç konjuge edilmiş misel yapılar triblock dendron-polimer-dendron konjugatları kullanılarak oluşturulmuştur. Bu konjugatlarda hidrofilik lineer polietilen glikol zincirlerinin her iki tarafına anti-anjiojenik combretastatin-A4 ilacı taşıyan, iyi tanımlı, hidrofobik, biyobozunur, polyester dendronlar bağlanmıştır. İkinci projedeyse bir cRGDfK hedefleyici grubu miselin yüzeyine bağlanarak αυβ3/αυβ5 integrinlerini aşırı ekpresse eden tümör hücrelerinin aktif olarak hedeflenmesi planlanmıştır. Yine toksik olmayan, biyobozunur ve moduler olarak değiştirilmeye uygun bir miselli taşıma sistemi iki tür dendron-polimer bileşeni kullanılarak üretilmiştir. Birincil tür olarak ya AB tipinde dendron-polimer ya da ABA tipinde dendron-polimer-dendron kullanılmıştır. İkincil tür olaraksa cRGDfK hedefleyici grubu içeren AB tipindeki dendron-polimer kullanılmıştır. Son projedeyse HER2 reseptörünü ekspres eden tümörlerin tedavisinde kullanılan Trastuzumab antikoru konjuge edilmiş bir misel yapılı taşıma sistemi geliştirilmiştir. Bu terapötik antikorun nano ilaç taşıma sistemine eklenmesiyle bu sistemin hedef spesifisitesi daha da arttırılmıştır. Sonuç olarak bu tezde ilaç salım dinamikleri günlerle saatler arasında değişebilen üç farklı misel sistemi geliştirilmiştir. Poliester dendronlar sayesinde sistemler asidik ortama hassas hale getirilmiş ve düşük CMC değerleri sağlanmıştır. EPR etkisinden faydalanmak için uygun olan misel boyutlarının çekirdek yapısına bağlı olarak değiştirebildiği gösterilmiştir. Ayrıca kompleks hedefleyici grupların eklenmesiyle sistemlerin hücre içine alım profilleri iyileştirilmiştir. Sonuç olarak tez kapsamında ilaç taşıma sistemleri için uygun fiziksel ve biyolojik özellikler sergileyen misel platformları üretilmiştir.
Özet (Çeviri)
Among many other nanotherapeutics, polymeric micellar systems are emerging as a very important class of nano-pharmaceuticals due to their ability to improve pharmacokinetics and bio-distribution of chemotherapy drugs as well as to reduce related systemic toxicities. In this thesis three such systems are presented in terms of synthesis, characterization and in vitro activity. In the first one, drug conjugated micellar constructs are fabricated using triblock dendron-polymer conjugates where a hydrophilic linear polyethylene glycol (PEG) chain is flanked by well-defined hydrophobic biodegradable polyester dendrons bearing an anti-angiogenic drug, combretastatin-A4 (CA4). Variation in dendron generation is utilized to obtain a library of micellar constructs with varying sizes and drug loadings. For the second project a cRGDfK targeting group was introduced to micelle shell to achieve active targeting cancer cells over-expressing αυβ3/αυβ5 integrins. Non-toxic, biodegradable, and modularly tunable micellar delivery systems were generated using two dendron-polymer based components. Either an AB type dendron-polymer construct or an ABA type dendron-polymer-dendron conjugate was used as primary construct; along with an AB type dendron-polymer containing a cRGDfK targeting group. In the final section another micellar delivery system was generated with conjugated Trastuzumab antibody which is used as treatment against tumor cells expressing HER2 receptors. Incorporation of this therapeutic antibody to nano drug delivery systems can improve its target specificity further. As a result three systems were generated with different drug release profiles ranging between days to hours depending on loading strategy. Polyester dendron cores rendered them acid labile as well as stable in terms of CMC. Their sizes were in the range of EPR controllable by core components as needed. Furthermore complex targeting groups were introduced to improve the cell uptake profiles further. In conclusion generated micellar platforms exhibited suitable physical and biological characteristic indicating their potential as drug delivery systems.
Benzer Tezler
- Smart polymeric carriers:Targeted delivery of therapeutic agents
Akıllı ilaç taşıyıcılar: terapötik ajanların hedefli teslimi
MERVE KARAÇİVİ
Doktora
İngilizce
2019
KimyaBoğaziçi ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RANA SANYAL
PROF. DR. AMİTAV SANYAL
- Asetilsalisilik asitin pankreatik stellat hücre aracılı pankreas kanseri agresifliğine etkisi
Investigation of effects of acetylsalicylic acid on pancreatic stellate cells-mediated pancreatic cancer aggressiveness.
SILA SIĞIRLI
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Biyolojiİstinye ÜniversitesiKanser Biyolojisi ve Farmakolojisi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ DİDEM KARAKAŞ ZEYBEK
- Quantifaction of polymer-cell adhesion force using atomic force microscopy for tumor targeting
Tümör hedefleme için atomik kuvvet mikroskobu kullanarak polimer-hücre adezyon kuvvetinin ölçümü
ÖZGÜN VATANSEVER
Doktora
İngilizce
2023
Eczacılık ve FarmakolojiMarmara ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SAYIP EROĞLU
PROF. DR. HÜSEYİN ÇİÇEK
- Preparation and characterization of nano- and micro- particles for targeted drug delivery in cancer therapy
Kanser tedavisinde hedefli ilaç taşinimi için nano- ve mikro- parçaciklarin hazirlanmasi ve karakterizasyonu
MAİDE GÖKÇE BEKAROĞLU
Doktora
İngilizce
2023
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiFizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEVİM İŞÇİ TURUTOĞLU
- Hedefli kanser tedavisine yönelik kil katkılı nanopartikül üretimi ve modellenmesi
Production and modeling of clay additive nanoparticle for targeted cancer treatment
DENİZ KARATAŞ
Doktora
Türkçe
2017
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiCevher Hazırlama Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET SABRİ ÇELİK
DOÇ. DR. ADEM TEKİN