Bazı piridazin türevlerinin sentezi, asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz inhibitör etkilerinin in vitro olarak incelenmesi
Synthesis of some pyridazine derivatives, investigation of their in-vitro acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase inhibitory activities
- Tez No: 474821
- Danışmanlar: PROF. DR. DENİZ SONGÜL DOĞRUER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 195
Özet
Tez çalışmamızda, 6-(sübstitüefenil)piridazin-3-karboksamit ve 6-(sübstitüefenil)piridazin-3-il propanamit yapısında 21 yeni bileşik sentezlendi. Bunlara ek olarak piridazin halkasının fenil halkası ile değiştirildiği 5'i yeni 7 bileşik hazırlandı. Sentez edilen bileşiklerin yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS ve elementel analiz verileri ile kanıtlandı. Daha sonra, bileşiklerin 10µM konsantrasyonda asetilkolinesteraz (AKE) ve butirilkolinesteraz (BKE) inhibitör aktiviteleri in vitro Ellman yöntemiyle değerlendirildi ve %50'nin üzerinde inhibisyon oluşturan bileşiklerin IC50 değerleri hesaplandı. En yüksek AKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 8 (IC50=0,11 µM) ve en yüksek BKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 16 (IC50=0,59 µM) enzim ihibisyon tipinin belirlenmesi amacıyla kinetik çalışmalar için seçildi. Ayrıca yüksek AKE inhibitör aktivite gösteren bileşikler seçilerek, asetilkolinesteraz bulunmayan (AKE-) ve bulunan (AKE+) koşullarda Aβ agregasyonuna etkileri Tiyoflavin T testi ile incelendi. Test edilen bileşiklerden, bileşik 2 ve 10, donepezil seviyesinde AKE ile uyarılmış Aβ agregasyon inhibisyonu göstermiştir. Bu çalışmalara ilave olarak bağlanma modlarının belirlenmesi ve yapı-etki ilişkilerinin daha iyi yorumlanması amacıyla moleküler kenetlenme (docking) çalışması da yapılmıştır. Seçilen bileşiklerin hem AKE (1EVE) hem de BKE (1P0I) kristal yapıları ile docking çalışmaları MOE programı kullanılarak gerçekleştirilmiş. En yüksek AKE inhibitör aktiviteye sahip bileşik 8'in karışık tipte enzim inhibisyonu oluşturması ve moleküler kenetlenme sonuçları enzimin hem katalitik hem de periferal bölgeleri ile etkileşebildiğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
In this thesis, 21 original 6-(substitutedphenyl)pyridazine-3-carboxamide and 6-(substitutedphenyl)pyridazine-3-il propionamide derivatives were synthesized. Additionally, 7 compounds that pyridazine ring was replaced by a phenyl ring were prepared, 5 of which are original. Chemical structures of synthesized compounds were confirmed by 1H-NMR, 13C-NMR, HRMS and elemental analysis. Subsequently, acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) inhibitory activities of compounds at 10 µM concentrations were evaluated by in vitro Ellman's method and IC50 value of compounds which showed cholinesterase inhibition more than %50 was determined. The most potent AChE inhibitor compound 8 (IC50=0,11 µM) and the most potent BChE inhibitor compound 16 (IC50=0,59 µM) were chosen for kinetic studies. Besides, selected compounds tested for amyloid-β (Aβ) aggregation inhibition at absence (AChE-) and presence (AChE+) of AChE by Thioflavin-T test. Among the tested compounds, compound 2 and 10, exhibited AChE-induced Aβ aggregation inhibition equal to that of donepezil. In addition, molecular docking studies were conducted to determine binding modes and explain structure-activity relationships. Docking of the selected compounds with AChE (1EVE) as well as BChE (1P0I) was performed by using MOE. The most potent AChE inhibitor compound 8 showed mixed type inhibition that's why it is possibly able to interact catalytic and peripheral sites of the enzyme. Likewise, molecular docking study indicated that compound 8 could bind to the both sites of the AChE.
Benzer Tezler
- Bazı 3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz inhibitörü aktivitelerinin araştırılması
Synthesis of some 3(2H)-pyridazinone derivatives and investigation of their acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activity
ALP GİRAY AKDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiGazi ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHTAP UYSAL
- Bazı yeni 4,5-Dihidro-3(2H)-piridazinon türevlerinin sentezi ve biyolojik aktiviteleri
Synthesis and biological activities of some new 4,5-Dihydro-3(2H) -pyridazinone derivatives
SARPER GÜNEŞDOĞDU
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AHMET ÇAĞRI KARABURUN
- Bazı yeni pirol, piridazin, kinolin ve kinoksalin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of the some new pyrrole pyridazine, quinoline and quinoxaline derivatives
DERVİŞ GÖK
Doktora
Türkçe
2010
KimyaSüleyman Demirel ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUSTAFA CENGİZ
YRD. DOÇ. DR. RAHMİ KASIMOĞULLARI
- 2,5-dimetilfenilhidrazin?in bazı 2,3-furandionlarla reaksiyonlarının araştırılması
Investigation of the reactions of 2,5-dimethyl-phenylhydrazine with some 2,3-furandiones
ADNAN ÇETİN
- Bazı yeni hidrazon türevlerinin sentezi, anti-alzheimer aktivitelerinin araştırılması ve moleküler modelleme çalışmaları
Synthesis of some new hydrazone derivatives, anti-alzheimer activities and molecular modeling studies
MUHAMMED ÇEÇEN
Doktora
Türkçe
2021
Eczacılık ve Farmakolojiİnönü ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHTAP UYSAL
DR. ÖĞR. ÜYESİ ZEYNEP ÖZDEMİR