Bis-azot hardalı içeren potansiyel antikanser hibrit moleküllerin dizaynı, sentezi ve DNA'ya bağlanma ilgilerinin araştırılması
Synthesis and charecterisetion of potential anti-cancer bisnitrogen mustards, and determination of their DNA binging activity
- Tez No: 484557
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖKSEL KIZIL
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2017
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Dicle Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 109
Özet
Günümüzde de kanser tedavisinde kullanılan azot hardalları, 1940'lı yıllarda malignan hastalıkların tedavisinde kullanıldığı rapor edilen en eski sentetik alkilleyici ajanlardır. Azot hardalları, I. Dünya savaşında kimyasal silah olarak kullanılan sülfür hardalının kimyasal modifikasyonu ile sentezlenmiştir. Azot hardalları DNA'yı guaninin N-7 pozisyonu üzerinden alkilleyen ve molekül içi/molekül dışı çapraz bağlanmalar yapan bifonksiyonel alkilleyici ajanlardır. Azot hardalları, Hodking hastalığı, multipl miyelom, kolon kanseri, prostat kanseri ve meme kanseri gibi kanser hastalıklarının tedavilerinde önemli rol oynarlar. Mekloroetamin, Klorambusil, Melfalan gibi azot hardalları güçlü reaktif bileşiklerdir. Buna karşın azot hardalları kemoterapide genellikle başka bir ilaç ile birlikte kullanılır. Bu durum yeni ilaç keşfi yapan bilim insanların ilgisini çekmektedir. Azot hardallarının kanserli hücreler üzerindeki etkinliğini arttırmak için çalışmalar yapılmaktadır. Bunun yanı sıra bir takım bilim insanı da mevcut ilaçların etki mekanizmasını çalışmaktadırlar. Hedef ile ilacın etkileşme modunun bilinmesi daha etkili ilaç keşfi için önemlidir. Bu tezde klinik olarak kullanılan azot hardallarının etkinliğini arttırmak ve etki mekanizması aydınlatmak için bir dizi çalışmalar yapıldı. Bu amaçla normal azot hardallardan farklı olarak iki başlı azot hardalı (Klorambusil) içeren HDL (tetra-alkilasyon kapasitesine sahip) molekülünün dizaynı ve sentezi yapıldı. Sonra HDL molekülün aktivitesi ve etki mekanizması araştırıldı. Plazmit DNA kesim çalışmaları, NBP (4-(p-nitrobenzil)piridin) ile kimyasal aktivite çalışmaları ve sentetik oligonükleoptit üzerindeki mono-alkilasyon ve/veya çapraz bağlanma çalışmaları yapıldı. Bu deneyler sonucunda HDL molekülünün, plazmit DNA üzerinde kesim aktivitesine sahip olduğu, kimyasal aktivite çalışmalarında Klorambusil'den çok daha reaktif olduğu ve çapraz bağlanma çalışmalarında çoklu çapraz bağlanmalar yaptığı tespit edildi. Maxam-Gilbert yöntemi ile yapılan mono-alkilasyon çalışmalarında ise HDL molekülünün guanini alkillediği rapor edildi. Elde edilen veriler bis-azot hardalının (HDL) mono-azot hardalından kimyasal olarak daha reaktif olduğu ve bundan dolayı kemoterapik ajan olarak kullanılma potansiyeline sahip olduğu belirlendi.
Özet (Çeviri)
Nitrogen mustards are the oldest synthetic alkylating agents that was reported to use in cancer treatment in 1940s that are still being used. They were synthesised by the modification of sulfur mustard which was used as a gas-weapon during World War I. They are bifunctional alkylating agents that alkylate to DNA on guanine site (N-7) and make cross-link between intrastrand and inter-strand. They have great role for the treatment of hodgkin's disease multiple myeloma, colon cancer, prostate cancer and breast cancer. Nitrogen mustards as Mechloretamine, Chlorambucil, Melphalan are very reactive compunds. Notwithstanding, they are usually use with another codrug on chemothrapy. This situation catches scientist's interest who search new agent. They are studying to increase effective of nitrogen mustards on cancer cells. Besides that most of scientist too are researching for mechanism of action of current agents. Knowledge of mode of action between target and agent is important to discovery of more effective agent. In this thesis, a number of studies were conducted in order to increase effectiveness and to elucidating the mechanism of action of novel clinically nitrogen mustards. For this purpose, the HDL (with tetra-alkylation capacity) molecule containing two-headed nitrogen mustard (Chlorambucil) unlike normal nitrogen mustards were designed and synthesised. Then activity and the mechanism of action of HDL were investigated. Plasmid DNA cleavage studies, chemical activity with NBP (4-(p-nitrobenzyl)pyridine) and mono-alkylation and/or cross-link on synthetic oligonucleotide was investigated. As a result of these experiments, it was observed the HDL molecule was found to have plasmid DNA cleavage activity, and also were found to be much more reactive than chlorambucil in their chemical activity studies and cross-linked in cross-linking studies. In the mono-alkylation studies performed with the Maxam-Gilbert method. The guanine was found to be alkylated with the HDL molecule. The obtained data indicate that bis-nitrogen mustard (HDL) is chemically more reactive than mono-nitrogen mustard. Therefore, it has been found to have potency to be used as a chemotherapeutic agent
Benzer Tezler
- Synthesis and characterization of some transition metal carbonyl complexes containing nitrogen and sulphur donor ligands
Azot ve sülfür donor liganlar içeren bazı geçiş metal karbonil komplekslerinin sentezi ve karakterizasyonu
SENEM KARAHAN
- Bispektral indeks kontrollü düşük akımlı anestezide sevofluran/azot protoksit ve sevofluran/remifentanil anestezisinin karşılaştırılması
Comparison of BIS controlled low flow sevoflurane/nitrous oxide and sevoflurane/remifentanil anesthesia
GÖZDE İNAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
Anestezi ve ReanimasyonGazi ÜniversitesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜLYA ÇELEBİ
- Yeni 24 üyeli azot-oksijen karışık donörlü simetrik ftalosiyaninlerin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
The synthesis and investigation of novel symmetrical phthalocyanines containing 24-membered nitrogen-oxygen mixed donors macrocyclic moieties
SALİH ZEKİ YILDIZ
- Azot-kükürt elektron verici atomları içeren ligandlar kullanarak bazı ağır metal iyonlarının zenginleştirilmesi
Enrichment of some heavy metal ions using nitrogen sulphur electron-donating ligands
EBRU ÇETİNKAYA
- Fosfor ve azot donörlü ligandlar ile oluşturulmuş paladyum(II) komplekslerinin heck C-C eşleşme reaksiyonlarında kullanımlarının araştırılması
Investigation of the use of palladium(II) complexes formed with ligands having phosphorus and nitrogen donors in heck C-C coupling reactions
ESRA ŞAHİN
