Geri Dön

The investigation of anticancer properties of (R)-4' methylklavuzon in liver cancer cells and liver cancer stem cells

(R)-4'-metilklavuzon'un karaciğer kanser hücreleri ve karaciğer kanser kök hücreleri üzerindeki antikanser özelliklerinin incelenmesi

PDF İndir

  1. Tez No: 492563
  2. Yazar: MURAT DELMAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ALİ ÇAĞIR, PROF. DR. ŞERİFE ESRA ERDAL BAĞRIYANIK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Onkoloji, Bioengineering, Biotechnology, Oncology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: İzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü
  10. Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 138

Özet

Hepatoselüler karsinoma (HSK) beşinci en yayın kanser türü olup kanser nedeniyle ölümlerin üçüncü en yüksek nedenidir. HSK ölümcül bir hastalık olup HSK hastalarının 5 yıllık yaşam süreleri %14'tür. Yeni terapötik ajanların keşfi HSK tedavisi için gerekmektedir. Kanser tedavisinde en önemli hedeflerden birisi histonların asetilasyonudur. Histon deasetilazlar (HDAS) ve sirtuinler asetil gruplarını histon proteinlerinden uzaklaştırarak kromatin sıkılaşmasına ve transkripsiyonel represyona sebep olurlar. Yeni HDAS/sirtuin inhibitörleri ile kromatinin tekrar asetillenerek tümör baskılayıcı genlerin tekrar eksprese edilmesi terapötik hedeflerdendir. Bu çalışmada, (R)-4'-metilklavuzon'un HuH-7 parental hücreleri için 1.25 µM, EpCAM+/CD133+ HuH-7 hücreleri için 2,5 µM; EpCAM-/CD133- HuH-7 hücreleri için 1.25 µM olan IC50 değerleri ile sitotoksik olduğu bulunmuştur. (R)-4'-metilklavuzon'un üç hücre populasyonunda 1,00 µM konsantrasyonda G1 fazında hücre döngüsünde birikmeye sebep olduğu ve 24 saatlik inkübasyonda 10 µM konsantrasyonda apoptozu indüklediği gözlemlenmiştir. (R)-4'-metilklavuzon'un in vitro koşullarda sınıf I/II histon deasetilaz enzimlerini inhibe etmediği ancak MACS ve FACS ile ayrımlanmış hücrelerdeki endojen sınıf I/II histon deasetilazları ve/veya sirtuinleri 0,10 µM konsantrasyonda hücre içinde inhibe ettiği bulunmuştur. (R)-4'-metilklavuzon, HuH-7 hücrelerinde p21 ekspresyonunu 3,3 kata kadar arttırabilmiştir. p53/MDM2 kompleks oluşumunu %45 oranında azalttığı görülmüştür. In vitro koşullarda SIRT1 enziminin 100 μM ilaç adayı ile %46 oranında inhibe olduğu bulunmuştur. HuH-7 hücrelerindeki SIRT1 protein seviyelerinin 3,00 µM ilaç adayı ile 24 saatlik inkübasyonunda %240 oranında artmıştır. (R)-4'-metilklavuzon'un CRM1 proteinini inhibe ederek tümör baskılayıcı proteinleri nukleus içinde tutabileceği anlaşılmıştır. 0,10 μM ve 1,00 μM ilaç adayı ile 6 ve 24 saat muamele edilen hücrelerdeki p53 protein seviyelerinin HepG2 hücrelerinde yüksek miktarda artış gösterdiği ancak HuH-7 hücrelerinde çok az bir artış gösterdiği bulunmuştur.

Özet (Çeviri)

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the fifth most seen cancer type and the third leading cause of death from cancers. HCC is a fatal disease and HCC patients have a 5-year survival rate of 14%. Discovery and identification of mechanisms of action for new therapeutic agents are required for a better treatment of HCC. One of the most important target in cancer treatment is the epigenetic acetylation of histones. Histone deacetylases (HDAC) and sirtuins provide chromatin compaction and transcriptional repression by removing acetyl groups from histone proteins and non-histone proteins. Re-acetylation of chromatin and re-expression of tumor suppressor genes with the discovery of novel HDAC and/or sirtuin inhibitors are therapeutic targets in cancer research. In this study, (R)-4'-methylklavuzon was found to be cytotoxic in HuH-7 cells with IC50 values of 1.25 µM for HuH-7 parental cells, 2.5 µM for EpCAM+/CD133+ HuH-7 cells and 1.25 µM for EpCAM-/CD133- HuH-7 cells. It was also observed that (R)-4'-methylklavuzon causes cell cycle arrest at G1 phase at 1.00 µM concentration in three cell populations, it induces apoptosis at 10 µM concentration at the end of 24 hours incubation. Besides (R)-4'-methylklavuzon does not inhibit Class I/II histone deacetylase enzymes in vitro whereas it causes inhibition of endogenous histone deacetylase enzymes and/or sirtuins inside the cells sorted by MACS and FACS even at 0.10 µM concentration. (R)-4'-methylklavuzon upregulates p21 expression significantly in HuH-7 cell populations to cause G1 arrest. It also causes 45% inhibition in p53/MDM2 complex formation when examined with pure p53 and pure MDM2 proteins. Further assays indicated that drug candidate causes 46% SIRT1 inhibition at 100 μM concentration in vitro whereas there was no inhibition of HDAC1 enzyme at the same concentration. SIRT1 protein levels in HuH-7 parental cells were upregulated to 240% at the end of 24 hours incubation with 3.00 μM of drug candidate. It was found that (R)-4'-methylklavuzon can also inhibit CRM1 protein providing increased retention of tumor suppressor proteins in the nucleus. p53 was significantly overexpressed at 0.10 and 1.00 μM concentrations within 6 and 24 hours in HepG2 cells but slightly overexpressed in HuH-7 parental cells.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    418401

    Investigation of the anti-cancer properties of novel 4'-alkyl substituted klavuzon derivatives on pancreatic cancer cell lines

    Yeni 4'-alkil sübstitüeli klavuzon türevlerinin pankreas kanser hücre hatları üzerindeki anti-kanser özelliklerinin incelenmesi

    AYHAN ŞEN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2015

    Moleküler Tıpİzmir Yüksek Teknoloji Enstitüsü

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ALİ ÇAĞIR

  2. Tez No

    470818

    Ticari nar sirkesi üretiminde farklı konsantrasyonlarda baharat (tarçın, sarımsak, kekik ve karanfil) ekstraktı ve kesikli-TEA uygulamalarının mikrobiyolojik inaktivasyon etkisinin araştırılması

    Investigation of different concentrations of spice (clove, thyme, garlic and cinnamon) extracts and interrupted-PEF applications for microbial inactivation in commercial pomegranate vinegar

    EMEL AKAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    Gıda MühendisliğiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PERVİN BAŞARAN AKOCAK

  3. Tez No

    830079

    Silver nanoparticles (AGNPs) synthesis from clove extract and investigation of its anticancer activity

    Gelincik özünden gümüş nanopartiküllerin (AGNP'ler) sentezi ve antikanser aktivitesinin incelenmesi

    ZAINAB TALIB ABED ABED

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    KimyaÇankırı Karatekin Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ŞEVKİ ADEM

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MARWA HAMEED ALKHAFAJI

  4. Tez No

    748217

    2,5(6)-disübstitüebenzimidazol türevi ligandları taşıyan platin komplekslerinin sentezi ve antikanser aktivitelerinin araştırılması

    Synthesis and investigation of the anti-cancer activities of platin complex bearing 2,5(6)-substi̇tuted benzimidazole derivative ligands

    YASMİN ALJENDY

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Eczacılık ve FarmakolojiMersin Üniversitesi

    Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. SEMRA UTKU

  5. Tez No

    698806

    Gül yağı ve gül absolütün biyolojik özelliklerinin incelenmesi, gül absolüt içeren nanoliflerin üretimi ve karakterizasyonu

    Investigation of biological proporties of rose essential oil and rose absolute, production and characterization of rose abtolute loaded nanofibers

    HALİME ÇEVİKBAŞ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    BiyolojiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEYHAN ULUSOY

    PROF. DR. AYHAN ORAL

Geri Dön