Synthesis of peptidomimetic based imaging agents against lung cancer
Peptidomimetik tabanlı kanser görüntüleme ajanlarının sentezlenmesi
- Tez No: 545369
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. ONUR ALPTÜRK, DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 98
Özet
Günümüzde, teknoloji çağın getirdiğine bağlı olarak değişmektedir. Tüm alanlardaki gelişmeler önem arz ederken, özellikle tıp alanındaki gelişmeler insanoğluna direkt etkisinden dolayı daha öne çıkmaktadır. Tıp alanında ortaya çıkan tüm yenilikler insanoğlunun uzun ve kaliteli yaşam geçirmesinde önemli rol oynar. Bu sebepledir ki sağlık alanındaki teknolojik çığır açmalar bilim insanları için hep en ön planda olmuştur. Sağlık alanında geliştirilen önemli yenilikler kanser hastalığının ortaya çıkışının, ilerleyişinin ve hatta tedavisinin aydınlatılmasında gerçekleşmektedir. Bu gelişmeler tek bir günün ürünü olmamakla birlikte yılların emeğini içermektedir. Yıllar geçtikçe kanser hastalığının çıkış nedeninin aydınlatılması bu bağlamda uzun sürmektedir. Çoğu hastalık türünde olduğu gibi, kanserin tanı ve teşhisi zor olduğu kadar tedavisi de uzun zaman almaktadır. Gelişen teknoloji ile birlikte, tanı yöntemleri çoğalsa belirili biz hız çoğalsa da hala sınırlı sayıda kanserin teşhisi için kullanılan ajan bulunmaktadır, ve günden güne alternatifleri geliştirilmektedir. Tümör mikroçevresi, diğer hücre ortamlarından farklı proteinler oluşturdukları için, bu proteinler biyobelirteç olarak kendini göstermektedir. Biyobelirteçler normal biyolojik ve patolojik süreçleri veya farmolojik cevapları hastalığın belirteci gibi ölçebilir veya değerlendirebilir. Biyobelirteç grubunun içerisinde en fazla öne çıkan biyobelirteç türü kanser biyobelirteçleri olarak adlandırılır. Kanser biyobelirteçleri, hastalık düzeyine göre tahmin biyobelirteçleri, tanıma biyobelirteçleri, teşhis biyobelirtçleri ve hastalık sonu tahmin biyobelirteçleri olmak üzere dört gruptan oluşmaktadır. Ayrıca biyomoleküllere bağlı olarak, biyobelirteçler, DNA biyobelirteçleri, RNA biyobelirteçleri, protein biyobelirteçleri ve gliko biyobelirteçler olarak da sınıflandıralabilir. Fiziksel muayene gibi bilinen yöntemler genelde kanserin ilk belirlenmesinde yetersizdir. Ancak günümüzdeki görüntüleme yöntemleri, kanserin başlangıç ya da geç evreleri farketmezsizin, kanseri tarayıp teşhis koymada yetkindirler. Moleküler görüntüleme biyolojik süreçlerin görsel sunumu, karakterizasyonu ve nicelendirilmesi bakımından teşhis edilecek parçaların daha anlamlı resmini ortaya koyar. Moleküler görüntüleme kimya, bilgisayar, moleküler biyoloji, mühendislik ve tıp alanlarını içeren multidisipliner bir alandır. Bir çok hastalık türünde, kanser başta olmak üzere, kalp hastalıkları, beyin rahatsızlıkları, mide-bağırsak rahatsızlıkları, akciğer rahatsızlıkları, kemik rahatsızlıkları, böbrek ve tiroid rahatsızlıklarının tanı ve teşhisinde sıkça kullanılmaktadır. Moleküler görüntüleme yöntemleri görüntülenecek alana ve tanısı konan hastalık durumuna göre değişkenlik göstermektedir. Bilgisayarlı tomografi (X-ray ışınlarının vücut içerisinden geçerek hücreler tarafından emilimi sonucunda ortaya bir görüntü koyar), ultrason (yüksek frekanslı ses dalgaları vücut boyunca geçerler ve dalgalar eğer yabancı bir kitle yada molekül ile karşılaşırlarsa bir eko yaratarak geri dönerler), manyetik rezonans görüntüleme (Manyetik alan yardımıyla vücuttaki organların ya da dokuların görüntülenme) ve pozitron emisyon tomografisi (Radyoaktif maddelerin kullanılarak radyasyon vücut içerisinden yayılır) moleküler görüntülemede yaygın kullanılan modlardır. Moleküler görüntülemede kullanılan ajanlar hedef doku veya çevreyi görüntülemek amacıyla tasarlanıp üretilmişlerdir. Kanserli hücreyi hedef alan ve kanserli hücre hakkında bilgi veren bu yapılar aynı zamanda moleküler görüntüleme teknolojisinde bir tedavi yöntemi olarak da kullanılmaktadır. En çok bilinen moleküler görüntüleme ajanı peptit temelli olanlarıyken 500 Da altında ağırlığa sahip olanlar küçük molekül tabanlı moleküler görüntüleme ajanları olarak adlandırılırlar. Ayrıca tedavi amaçlı kullanılan antibodi tabanlı moleküler görüntüleme ajanları da vardır. Geliştirilmek istenen kanser teşhis ve görüntüleme ajanları; hedef parça ve sinyal ajanı olmak üzere iki bölümden oluşmaktadır. Sinyal ajanı olarak görüntüleme yöntemine uygun radyoizotop seçilebilirken hedef parça küçük organik moleküllerden, peptidlerden, aptamerden veya çok yönlü moleküllerden oluşabilir. Bir görüntüleme ajanını tasarlayabilmek için farmakofor kavramını bilmek gerekir. IUPAC farmakofor tanımını, bir özel biyolojik hedef ile onu tetikleyecek ya da engelleyecek en uygun supramoleküler etkileşimi sağlaması gereken sterik ve elektronik özelliklerin bulunduğu topluluk, olarak yapmaktadır. Bir görüntüleme ajanının tasarımını bilmek kadar kanser hücresini analiz etmekte o kadar önemlidir. Önemli bir nokta olarak eğer kanser hücrelerinin yapısı ve işleyişi bilinirse kanser büyümesi yavaşlatılabilir hatta durdurulabilir. Bu anlayışla kanser hücresini tanıyan moleküller tasarlayıp tasarlanan moleküllerin sentezlenmesi ile bir moleküler görüntüleme ajanının hedef parçası elde edilmiş olur. Bu tezin amacı, tümör mikroçevresinin görüntülenmesi için peptidomimetik tabanlı görüntüleme ajanlarının tasarlanıp hedef moleküllerin sentezlenmesidir. Tip I peptidomimetik, Tip II peptidomimetik, Tip III peptidomimetik, Tip VI peptidomimetik olmak üzere dört farklı sınıftan oluşan peptidomimetikleri amaç doğrultusunda Tip IV peptidomimetik olarak adlandırılan non-peptide yapısı kullanılmıştır. Tümör mikroçevresinde bulunan protein biyobelirteçlere, üretilen peptidomimetikler içerisinden hedef hücreye özellikli bağlanma eğilimi gösteren moleküller seçilip belirli radyonüklid atomlarla işaretlenme amaçlanmıştır. Ayrıca PD-L1 proteinine karşılık görüntüleme ajanının taşıyıcı parçasının tasarımı ve sentezi, peptid karşıt-parçalarından daha yüksek kararlılık gösteren tip-IV peptidomimetik tasarımı, kalsiyum kanalındaki N-tipi voltaj engelleyicisi gibi davranan bir biyokimyasal prob olan ω-Conotoxin GVIA peptidini taklit edecek peptidomimetik tasarımı ve sentezi denenmiştir. Öncelikle hedeflenen noktanın, yani tümör mikroçevresinin taslağı çıkarılmıştır. Programlanmış ölüm hücresi (PD-1) ve programlanmış ölüm hücresi ligandı (PD-L1) adları verilen protein özellikli moleküller hücreden düzgün bir şekilde atılmamasından dolayı birikerek kanserli dokuyu oluşturmaktadır. PD-1 ve PD-L1 hücrelerinin aktif yapısına bakıldığında, üç önemli amimo asit (tirozin (Tyr-13), arjinin (Arg-17), ve lizin (Lys-2)) tabanlı bağlanma noktası gözlemlenmiştir. Yapılan çalışmalar sonucu, bahsedilen üç bağlanma noktasını içeren sanal moleküller tasarlanıp incelendiğinde PD-1 hücresine yüksek bağlanma göstermişlerdir. Bu mantık çerçevesinde, PD-1'e veya PD-L1'e bağlanma kapasitesi olan başka moleküller düşünülmeye başlanmıştır. Yapılan in silico çalışmalar sonucunda uygun görülen moleküllerle, molekül bankası oluşturulmuş olup moleküllerin uygulanabilirlik ve sentezlenebilirlikleri açısından sınıflandırılmıştır. Farmakofor yaklaşımı uygulanan organik moleküllerde, sentez kolaylığı açısından üç ana parçaya ayrılmıştır. Her bir üç ana parça, süreç boyunca in silico sonuçlara göre türevlendirilmiş ve molekül bankasına eklenmiştir. In silico çalışmalar sonucuna molekül bankasına eklenen yapıların sentezi, çeşitli sentez yöntemleri denenerek sentezlenmiştir. Sentezlenen moleküller yapılarına uygun olarak gerekli tekniklerle saflaştırılmıştır. Elde edilen maddelerin karakterizasyonları 1H-NMR ve 13C-NMR spektroskopileri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. İstenen peptidomimetik yapısına ulaşma, rasyonel olarak tasarlanıp uygun yöntemle sentezlenen üç ana molekülün çapraz birleştirilmesinden elde edilmiştir. Bu nihai peptidomimetik yapısı, en uygun sentez yöntemleri denenerek ve denemeler sonucunda elde edilen veriler ile sentez yöntemleri optimize edilerek üretilmiştir. İleri aşamalarda elde edilen türevlendirilmiş peptidomimetikler, hücre fizyolojisindeki aktivitelerine ve bağlanma eğilimlerine bağlı olarak, en yüksek değere sahip olan peptidomimetikler seçilip günümüzde çoğunlukla kanser tanı ve teşhisinde kullanılan pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi (PET-BT) görüntüleme yönteminde kullanımına en uygun hale getirilecektir. Nihai görüntüleme ajanının elde edilmesi peptidomimetik tabanlı hedef parçaya sinyal ajanı eklenerek gerçekleşecektir. Sinyal ajanına uygun bölgenin sağlanması için peptidomimetik molekülünün bağlanma aktivitesi yüksek olan bölgesine şelat eklenerek elde edilecektir. Sinyal ajanı olarak ise PET-BT cihazlarında kullanılması uygun olan 68Ga izotopu ile işaretlenmesi amaçlanmaktadır. 68Ga aktif izotopunun peptidomimetiklere takılmasında DOTA şelatları kullanılacaktır
Özet (Çeviri)
Technology has evolved depending on the needs of humanity. Progress in all areas are crucial without a doubt, however; developments in the field of medicine have a prominent impact on humanity. The most key innovations in the field of health are development an understanding on the emergence, progression, and even treatment of cancer. Given the fact that this class of diseases is extremely fatal, the importance of its diagnosis in a correct and simple way will be understood. There are restricted cancer-diagnosis agents, despite the fact that methods of diagnosis have been extended by developing technology. When a tissue gets cancerous, it releases specific protein structure, which accepted as“biomarker”. Given its definition, a biomarker can measure and evaluate normal biological processes, pathological processes, or pharmalogical responses as an indicator of a disease. Biomarkers are capable of indicating early stage of an illness, decreasing the misdiagnose ratio for both exposure and disease, providing different and efficient treatment methods and preventing unexpected complications Ordinary methods like physical examination are, generally, insufficient to detect the preliminary level of cancer. Nevertheless, recent imaging techniques can facilitate to screen and diagnose the cancer, even in beginning or later stage of the disease. Molecular imaging provides meaningful picture of those parts to better diagnosis in terms of visual representation, characterization, and quantification of biological processes. The key to better results with imaging systems is to decide which imaging agent is more suitable for the purpose in hand. In terms of their in-take for instance, they can be administered to the body through either swallowing, or injecting, or inhaling. Depending of the method of choice, this step can take time ranging from seconds to days. As molecular imaging agents, designed and fabricated to monitor a given targeted tissue or environment, aimed to diagnose cancer, they give an information about diagnosis of cancer, the observation of disease progress, even its treatment by molecular imaging technology. Of course, designing an imaging agent is as crucial as analyzing cancer cells, in detail. This simply refers to the notion whether cancer growth is decelerated or stopped. In that regard, purpose of this thesis is the design, and synthesis of peptidomimetic based molecular imaging agents for imaging the cancer. Our future aim is to label peptidomimetics with radionuclides. Once these peptidomimetics bond to protein in cancer microenvironment, it grants us an opportunity to monitor cancer with high accuracy.
Benzer Tezler
- Meme kanserinin PD-L1 proteinleri aracılığıyla potansiyel teşhisine yönelik yeni nesil benzotiyazol türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of new generation benzothiazole derivatives for potential diagnosis of breast cancer through PD-L1 proteins
BÜŞRA YAZICI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Kolon kanseri teşhisine yönelik benzotiyazol türevlerinin geliştirilmesi ve sentezi
Development and synthesis of benzothiazole derivatives for colon cancer diagnosis
ESRA UYSAL
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Development of novel biocatalysts for industrial applications
Endüstriyel uygulamalar için yeni biyokatalizörlerin geliştirilmesi
BARIŞ BİNAY
Doktora
İngilizce
2012
Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEVİN GÜL KARAGÜLER
PROF. NICHOLAS JAMES TURNER
- Characterization of BAG-1S/C-raf interaction targeting peptide
BAG-1S/C-raf etkileşimini hedefleyen peptitin karakterizasyonu
ECENUR ÇEBİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyokimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Sanal tarama ve çok boyutlu moleküler modelleme yöntemleri ile p53-MDM2 potansiyel inhibitörlerinin belirlenmesi
Identification of p53-MDM2 potential inhibitors with virtual screening and multidimensional molecular modeling methods
GÜLŞAH AYDIN
Doktora
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MİNE YURTSEVER
PROF. DR. SERDAR DURDAĞI