Geri Dön

Setuksimab ve bazı hidrolize iridoitler ile AKT1 ve CTNNB1 varyasyonlarının kolorektal kanser tedavisi üzerine olan etkilerinin in vitro incelenmesi

In vitro investigation of the association of cetuximab and some hydrolyzed iridoids with AKT1 and CTNNB1 variations on the treatment of colorectal cancer

PDF İndir

  1. Tez No: 547374
  2. Yazar: GÖZDE HASBAL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE CAN, PROF. DR. PINAR AKSOY SAĞIRLI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyokimya, Biochemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Kolorektal Kanser, Setuksimab, AKT1, CTNNB1, Veronikozid, Colorectal Cancer, Cetuximab, AKT1, CTNNB1, Veronicoside
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 176

Özet

Setuksimab, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)'nü inhibe eden rekombinant bir kimerik monoklonal antikordur. Kolorektal kanser (KRK) hastalarının taşıdığı KRAS mutasyonları, setuksimaba karşı gelişen direncin en önemli belirleyicisidir. Bununla birlikte, yabani tip (WT) KRAS hastalarının büyük kısmında setuksimab ile tedavi başarılı olamamaktadır. Bu nedenle, tedavide kullanılan ilaçlardan faydalanabilecek hasta seçiminin yapılmasında, prediktif mutasyonların tespit edilebilmesi çok önemlidir. Proje kapsamında, AKT1 ve CTNNB1'deki bazı mutasyonların KRK tedavisinde kullanılan setuksimab ve bazı kemoterapötiklere karşı gelişen ilaç direnci mekanizmasına katkısı, alan hedefli mutajenez, tranformasyon, transfeksiyon, Western Blot ve 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-karboksimetoksifenil)-2-(4-sülfofenil)-2H-tetrazolyum (MTS) yöntemleri kullanılarak in vitro olarak ilk kez araştırıldı. Setuksimab direncinin, Caco-2 hücrelerinde AKT1 E17K, E49K ve L52R mutasyonları ve CTNNB1 T41A, S45F ve S33P mutasyonları varlığında anlamlı şekilde arttığı saptandı. Ayrıca, AKT1 ve CTNNB1 mutasyonlarının oksaliplatin, irinotekan, SN-38 ve 5-florourasil (5-FU) direnci ile ilişkili olduğu bulundu. Çalışmanın ikinci kısmında ise, verminozidden ve veronikozidden elde edilen hidrolize iridoit (H-iridoit)'lerin, KRK hücrelerinin hücre ölümü üzerine etkileri in vitro olarak ilk kez incelendi. Veronikozidin aksine, H-veronikozidin KRK hücre hatlarında hücre ölümünü aktive ettiği ve Caco-2 hücre hattı üzerinde 5-FU'dan daha etkili biçimde hücre ölümüne neden olduğu bulundu. Sonuç olarak, AKT1 ve CTNNB1 mutasyonlarının KRK'de prediktif belirteçler olarak kullanılabileceği ve H-veronikozidin KRK tedavisinde alternatif aday ilaç olarak değerlendirilebileceği düşünülmektedir.

Özet (Çeviri)

Cetuximab is a recombinant chimeric monoclonal antibody that inhibits epidermal growth factor receptor (EGFR). KRAS mutations are the most important determinants of cetuximab resistance in colorectal cancer (CRC) patients. However, cetuximab treatment has not been fully successful in the majority of wild-type (WT) KRAS patients. Therefore, it is very important to determine the predictive mutations in the selection of patient who can benefit from drugs used in the treatment. In this project, contribution of some AKT1 and CTNNB1 mutations to the drug resistance mechanisms against cetuximab and some chemotherapeutics used in the treatment of CRC were investigated in vitro by using site-directed mutagenesis, transformation, transfection, Western Blot, and 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium (MTS) methods for the first time. The cetuximab resistance was found to be significantly increased in the presence of AKT1 E17K, E49K, and L52R mutations and, CTNNB1 T41A, S45F, and S33P mutations in Caco-2 cell line. Furthermore, AKT1 and CTNNB1 mutations were determined to be associated with oxaliplatin, irinotecan, SN-38, and 5-fluorouracil (5-FU) resistance. In the second part of the study, the cytotoxic effects of hydrolyzed iridoids (H-iridoids), obtained from verminoside and veronicoside, in CRC cell lines were identified in vitro for the first time. In contrast to the veronicoside, H-veronicoside was found to be cytotoxic in CRC cell lines and more effective than that of the 5-FU in Caco-2 cell line. In conclusion, AKT1 and CTNNB1 mutations can be used as predictive markers in CRC and H-veronicoside may be considered as an alternative candidate drug in CRC treatment.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    691784

    Setuksimab tedavisi alan kolorektal kanser hastalarında ortalama trombosit hacmi (MPV), nötrofil lenfosit oranı ve ortalama eritrosit volumü (MCV) parametrelerinin prognostik etkisinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the prognostic effect of mean platelet volume (MPV), neutrophil lymphocyte ratio and mean corpuscular volume (MCV) parameters in colorectal cancer patients treated with cetuximab

    MAİDE ÖZEL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    OnkolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜNGÖR UTKAN

  2. Tez No

    392138

    İnsan trombositlerinden nitrik oksit sentaz enziminin ve insan serumundan Paraoksonaz-1 enziminin saflaştırılması, bazı ilaçların bu enzimlerin aktiviteleri üzerine etkilerinin incelenmesi

    Purification of nitric oxide synthase enzyme from human platelets and Paraoxonase-1 enzyme from human serum, investigation effects of some drugs on the enzymes activity

    ZUHAL ALIM

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyokimyaAtatürk Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ŞÜKRÜ BEYDEMİR

  3. Tez No

    653286

    Metastatik kolorektal kanserli hastaların ras mutasyon durumuna göre klinik ve patolojik özellikleri

    Clinical and histopathological properties at diagnosis according to the ras mutation status of patients with metastatic colorectal cancer

    MEHMET SEZEN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    OnkolojiAfyon Kocatepe Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ MURAT ARAZ

  4. Tez No

    384241

    Metastatik kolorektal kanserli hastalarda setuksimab ve bevasizumabın etkinliğinin değerlendirilmesi retrospektif çalışma

    Comparison of the efficacy of bevacizumab and cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer retrospective study

    ÖNAY GERÇİK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    OnkolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HAKAN AKBULUT

  5. Tez No

    426967

    Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörleri setuksimab ve panitumumabın etkililiği ve güvenliliğinin karşılaştırılmasına ilişkin meta-analiz çalışması

    A meta analysis for comparison efficacy and safety of epidermal growth factor receptor inhibitors cetuximab and panitumumab

    MANOLYA KIVILCIM

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. BİLGEN BAŞGUT

Geri Dön