In silico phosphorylation-independent activation of arrestin-3 protein by means of small molecules
Arrestin-3 proteininin In siliko'da küçük moleküller yardımıyla fosforilasyondan bağımsız olarak aktivasyonu
- Tez No: 565994
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE ŞENSOY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biyoloji, Biyomühendislik, Biophysics, Biology, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Medipol Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 54
Özet
G protein-kenetli reseptörler (GPKR) hücre ve hücre çevresi iletişiminden sorumludur. Ligand bağlanmasını takiben GPKR'de, G proteinin aktivasyonuna ve reseptörden ayrılmasına neden olan bir dizi konformasyonel değişiklik meydana gelir. Daha sonra reseptör fosforile edilir ve aktif/fosforile edilmiş reseptör Arrestin alımına, sinyalin sonlandırılmasına neden olur. Arrestin protein ailesi, Arrestin(Arr) -1, 2, 3 ve 4'ten, yani dört proteinden oluşur. Bu ailenin üyeleri, yüksek yapısal benzerliklerlerine ve korunmuş yapısal katlanmalarına rağmen, reseptör forforilasyon tercihlerinde dikkate değer farklılıklar göstermektedir. Özellikle, Arr-1/Arr-4 sadece aktive edilmiş/fosforlanmış Rhodopsin'e bağlanabilirken, Arr-2/Arr-3 çeşitli GPKR tiplerine bağlanabilir. Ayrıca, Arr-3 reseptörün tipine bağlı olarak fosforile edilmemiş reseptörlere de bağlanabilir. Fosforilasyondan bağımsız aktivasyon mekanizması henüz tam olarak anlaşılmasa da; konjestif kalp yetmezliği gibi önemli hastalıkların tedavisinde kullanılabilir. Şimdiye kadar fosforilasyondan bağımsız Arrestinler yaratılmaya çalışılmıştır, ancak bu yöntem proteinin kararsızlığı gibi sorunlara neden olmuştur. Bu tez projesinde, Arr-3'ü in siliko'da küçük moleküller ile aktif hale getirmeyi amaçlıyoruz. Bunu yapmak için, ZINC veritabanından alınan küçük molekülleri kullanarak, Arr-3'ün aktivasyon mekanizmasına dahil olan kilit bölgelerini hedefliyoruz. Sonuçlarımız, küçük moleküllü Arrestin komplekslerinin stabil olduğunu ve aktivasyon için gerekli olan dönme açısının elde edildiğini göstermektedir. Dolayısıyla bu çalışma, fosforilasyondan bağımsız Arr-3'ü geliştirmek ve klasik olmayan aktivasyon mekanizmasının moleküler mekanizmasını anlamak için kullanılabilecek bir bakış açısı sağlamaktadır.
Özet (Çeviri)
G protein-coupled receptors (GPCRs) are responsible for communication of the cell with its surroundings. Upon ligand binding, a set of conformational changes occurs at the GPCR, which triggers activation and dissociation of G protein from the receptor. Subsequently, the receptor is phosphorylated, and activated/phosphorylated receptor causes recruitment of Arrestin to terminate signaling. Arrestin family is composed of four proteins, namely, Arrestin(Arr)-1, 2, 3 and 4. In spite of sharing a high structural similarity and conserved structural fold, the members display remarkable differences in their preference for receptor phosphorylation. Specifically, Arr-1/Arr-4 can exclusively bind to activated/phosphorylated Rhodopsin, whereas Arr-2/Arr-3 can bind to various types of GPCRs. Moreover, Arr-3 can also bind to non-phosphorylated receptors depending on the type of the receptor. The phosphorylation-independent activation mechanism remains elusive; but, might be utilized for the treatment of crucial diseases such as congestive heart failure. Until now, phosphorylation-independent Arrs have been attempted to be created but ended up with problems like instability of the protein. In this thesis project, we aim to activate Arr-3 in silico by means of small molecules. To do so, we target key regions, which are involved in the activation mechanism, on Arr-3 using small molecules that are retrieved from the ZINC database. Our results show that small-molecule/Arrestin complexes are stable and the rotation angle, which is required for activation, is achieved. Therefore, this study provides a framework for the development of phosphorylation-independent Arr-3 and also an insight into the molecular mechanism of non-classical phosphorylation-independent activation mechanism.
Benzer Tezler
- Investigation of the effect of ATP13A2 (PARK9) frameshift mutation on the protein function
ATP13A2 (PARK9) çerçeve kayması mutasyonunun protein fonksiyonuna etkisinin incelenmesi
KORAY KIRIMTAY
Doktora
İngilizce
2021
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ARZU KARABAY KORKMAZ
- SIK2 aktivasyonunu aktivatör Lkb1 kinazdan ayırmaya yönelik in silico bir allosterik inhibitör taraması
An in silico search for an allosteric inhibitor that uncouple SIK2 activity from its upstream kinase Lkb1
KORKUT FURKAN ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyolojiGebze Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERRUH ÖZCAN
DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
- In vitro and in silico investigation of NFIB-SUMO interactions
NFIB-SUMO etkileşimlerinin in vitro ve in silico olarak incelenmesi
AYBERK ÖZKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Biyolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR
- Maya ikili hibrid sistemi ile klonlanan muhtemelen yeni bir hücre-içi sinyalizasyon molekülünün karakterizasyonu
Characterization of new intracellular signaling molecule cloned in the yeast two-hybrid system
LOKMAN VARIŞLI
- Berrak hücreli renal hücre karsinomunda VEGFR sinyal yolağının aktivasyonunda ST6GAL1 ekspresyonunun rolünün hesaplamalı yöntemlerle belirlenmesi
Understanding the of role of ST6GAL1 expression in activation of VEGFR signaling pathway in clear cell renal cell carcinoma by computational methods
ONURCAN SEZGİNER