Geri Dön

SIK2 aktivasyonunu aktivatör Lkb1 kinazdan ayırmaya yönelik in silico bir allosterik inhibitör taraması

An in silico search for an allosteric inhibitor that uncouple SIK2 activity from its upstream kinase Lkb1

  1. Tez No: 723951
  2. Yazar: KORKUT FURKAN ŞAHİN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. FERRUH ÖZCAN, DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2022
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Gebze Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 76

Özet

Bu çalışmada Endoplazmik retikulum spesifik bir stres kinaz olan Tuzla İndüklenebilir Kinaz 2'nin (SIK2) Karaciğer Kinaz B1 (LKB1) aracılı aktivasyonunda gerekli olduğu düşünülen Ubiquitin ilişikli domeyn (UBA)'nın kinaz domeyni ile olan ilişkisi docking ve moleküler dinamik modelleme ile incelenmesi ve ardından bu etkileşimi bozmaya yönelik özgün inhibitör..adayların belirlenmesi hedeflenmiştir. Adenozin monofosfat (AMP) ile aktive edilen protein kinaz (AMPK) ailesi alt grubu olan SIK'lar, organizmada enerji dengesinde rol oynayan glukonegenez, glukoz alımı, lipit metabolizması gibi kritik rollere sahiptirler. Başta SIK2 olmak üzere aile üyelerinin kanser, depresyon, ömelanin sentezi, kemik oluşumu ve inflamasyon yanıtı oluşumu gibi farklı birçok görevini bildirmiştir. SIK üyelerinin üç boyutu yapısı henüz aydınlatılmamış olması literatürde bir boşluk yarattığı gibi günümüzde henüz bilinmeyen rollerin araştırılması ve tedavi amaçlı inhibitör çalışmalarının yapılmasını da önemli ölçüde engellemektedir. Çalışmamızda homoloji modelleme ile SIK2 için geliştirilmiş modeller, doğrulama sonrası UBA-kinaz domeynler arası ilişkinin incelenmesi amacıyla mutant ve aday inhibitör ligand kenetli versiyonlar ile Moleküler Dinamik (MD) simülasyon uygulanmıştır. SIK2'nin UBA domeyni ile kinaz lobülü arasındaki arasındaki etkileşimin bozmaya yönelik olarak tasarlanan peptit inhibitörlerle elde edilen düşük bağlanma afinitelerinin üstesinden gelmek amacıyla ZINC15 veri tabanında uygun bileşiklere taranmış ve kenetleme çalışması ile gelecek çalışmalara ön veri sağlayacak bazı düşük ve orta düzeyde afiniteye sahip moleküler yapılara dikkat çekilmiştir. SIK2'nin enzimatik aktivitesinin uyarılması için gerekli olan LKB1 fosforilasyonunda UBA-kinaz etkileşiminin sınırlı gerçekleştiği gösterilmiş, görsel tarama çalışmasıyla domeynler arasındaki etkileşim arayüzünü kompetetif allosterik inhibitör tasarımı için temel yapısal bilgiler elde edilmiştir.

Özet (Çeviri)

In this study, the relation of Ubiquitin-associated domain (UBA) with the kinase domain, which is claimed to be required for the Liver Kinase B1 (LKB1)-mediated activation of Salt Inducible Kinase 2 (SIK2), an Endoplasmic reticulum stress kinase, was investigated by docking and molecular dynamics (MD) modeling. Consequently, it was aimed to identify specific inhibitor candidates to disrupt this interaction. SIKs, a subgroup of the adenosine monophosphate (AMP)-activated protein kinase (AMPK) family, have critical roles such as gluconeogenesis, glucose uptake, and lipid metabolism, which play a role in energy balance in the organism. Moreover, studies have also shown many different roles of SIK2, such as depression, eumelanin synthesis, bone formation, and inflammatory response. The fact that the three-dimensional structure of SIK members has not yet been known significantly hinders the investigation of unknown roles and the conduct of therapeutic inhibitor studies. In our study, models developed for SIK2 with homology modeling and MD simulation were applied with mutant and candidate inhibitor ligand-docking versions to examine the relationship between UBA-kinase domains after validation. In order to overcome the low binding affinities obtained with peptide inhibitors designed to disrupt the interaction between domains, attention was paid to some moderate affinity molecules that were searched in the ZINC15 database and will provide preliminary data for future studies. It has been shown that the UBA-kinase interaction is limited in LKB1 phosphorylation, and basic structural information for the design of competitive allosteric inhibitors has been obtained by visual screening study of the interaction interface between the domains.

Benzer Tezler

  1. ERK, AKT and PKA as regulatory kinases of SIK2 in FGF signaling in Müller cells

    ERK, AKT ve PKA Müller hücrelerinin FGF sinyal iletiminde SIK2?nin düzenleyici kinazlarıdır

    FUNDA EJDER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUYAŞ BUĞRA BİLGE

  2. SIK2 expression in retinal cells and its possible involvement along with pka in FGF9 signal transduction

    Retina hücrelerinde SIK2 gen anlatımı ve FGF9 sinyal yolağında pka ile birlikte olası varlığı

    YEŞİM ÖZMEN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2006

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUYAŞ BUĞRA

  3. SIK2 involvement in downregulation of FGF signaling through GAB1 and RAF-1

    SIK2?nin GAB1 ve RAF-1 üzerinden FGF sinyal yolağının negatif regülasyonuna katılımı

    YELİZ YILMAZ SERT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUYAŞ BUĞRA BİLGE

  4. SIK2: A key player in FGF2-induced proliferation and insulin-induced survival/hyperglycemia-dependent apoptosis in Müller cells

    SIK2: Müller hücrelerinde FGF2 ile indüklenen çoğalma ve insülinle indüklenen sağkalım/hiperglisemiye bağlı hücre ölümünde yeni bir oyuncu

    GAMZE KÜSER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2011

    BiyolojiBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. KUYAŞ BUĞRA BİLGE

  5. Meme kanser hücrelerinde SIK1 ve SIK2 bağlamında metforminin antikanser etkisinin araştırılması

    Investigation of anticancer effect of metformin in breast cancer cells in relation to SIK1 and SIK2

    ESER YENEN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2016

    BiyokimyaOndokuz Mayıs Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ABDULKERİM BEDİR