Synthesis and characterization of PEG-b-PLA copolymer for the targeted nano drug delivery systems
Hedeflendiricili ilaç taşıyıcı nano sistemler için PEG-b-PLA kopolimerinin sentez ve karakterizasyonu
- Tez No: 609250
- Danışmanlar: PROF. DR. HACER AYŞEN ÖNEN, DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Polimer Bilim ve Teknolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
Amfifilik blok kopolimerler hidrofobik ve hidrofilik polimer zincirlerini bir arada bulunduran yapıları ile biyomalzeme alanında tercih edilen yapılardır. Bu polimerlerin çeşitli boyut ve özelliklerde sentezlenebilir olması çalışma alanlarını daha da genişletmiştir. Amfifilik blok kopolimerler farmasötik uygulamalarda oldukça sık kullanılmakta olup, nanopartikül oluşumunda önem arz etmektedirler. Amfifilik blok kopolimerleri oluşturan polimerlerin farklı polimerizasyon teknikleri ile uygun boyutlarda sentezi bu yapıların biyomalzeme alanında kullanımını yaygınlaştırmıştır. Amfifilik blok kopolimerler nano boyutlu kontrollü ilaç salınım sistemlerinde taşıyıcı iskeleti oluşturan ana grup olarak tercih edilmektedir. Bu nano yapıların ilaç taşıyıcı sistemlerde sık kullanılmasının öncelikli sebepleri küçük boyut ve yüzey özellikleridir. Lipozom, miseller gibi polimerik ilaç taşıyıcı sistemler klinik çalışmalarda umut vaad edici sonuçlar göstermektedir. Polimerik nanopartiküller çözünürlüğü düşük moleküller üzerinde çözünürlük etkisi yaratarak yapıların hedeflenen bölgeye ulaşımını sağlarlar. Nano taşıyıcı sistemi oluşturan polimerler, farklı sentez metodları ile geliştirilip çeşitli fonksiyonel gruplara sahip olarak istenilen özelliklerde nano taşıyıcı sistemlerin oluşumuna olanak sağlarlar. Biyouyumlu malzemelerin en önemli özelliği biyolojik sistemlerle etkileşime girerek toksik etki ve immünolojik tepkiye sebep olmamalarıdır. Materyal ve canlı doku arasında ki bu etkileşim biyouyumlu polimerlerin kontrollü ilaç salınım sistemlerinde kilit nokta olmasını sağlamaktadır. Polietilen glikol (PEG) biyouyumlu polimerler arasında önemli bir rol oynamaktadır ve biyomedikal uygulamalarda en yaygın kullanılan FDA onaylı bir polieter bileşiğidir. Farklı fonksiyonlara sahip olabilmesi ve farklı yapısal özelliklerde sentezlenebilir oluşu, PEG'in kullanım alanını her geçen gün daha da arttırmaktadır. Biyoaktif moleküllerle konjuge edilebilme özelliği ile PEG; misel, hidrojel gibi birçok nanosistemde iskeleti oluşturan hidrofil polimer olarak seçilmektedir. Polietilen glikolün uç gruplarının fonksiyonlandırabilir oluşu, blok kopolimerlerin sentezinde yaygın olarak tercih edilmesini sağlamaktadır. Maleik anhidrit aşı polimerizasyonunda en yaygın kullanılan reaktif moleküllerden biridir. Sahip olduğu kimyasal reaktivitenin etkinliği yüksek ve serbest radikal ortamında kendi kendine polimerleşebilme hızı çok düşük olduğundan, bu durum aşı polimerizasyonlarında avantaj sağlamaktadır. Birçok termoplastik polimer ve biyouyumlu polimer yapılarında maleik anhidrit aşı polimerizasyonu gerçekleştirilebilmektedir. Maleik anhidrit ile graftlanan polimerler, devamında farklı yapılar ile reaksiyonlara girerek yeni mekanik özelliklere sahip olabilmektedirler. Amfifilik kopolimer yapılarında yaygın olarak kullanılan polilaktik asit (PLA), FDA tarafından onaylı olup, biyouyumlu ve biyobozunur polimerler arasında en önemlilerindendir. Birçok kullanım alanı bulunan PLA; nanofiber yapılar, doku mühendisliği, ilaç taşıyıcı sistemler gibi önemli kullanım alanlarında yüksek biyouyumluluk özelliği ile tercih edilmektedir. Özellikle PLA, hidrofobik yapısı sayesinde ilaç taşıyıcı sistemlerde suda çözünürlüğü düşük etken maddeler ile etkileşim sağlayarak, bu ilaçların hedeflenen bölgeye etkin taşınımını sağlamaktadır. Bu sebeple ilaç taşıyıcı nano yapılı sistemlerde PLA tercih edilen bir polimer türüdür. Halkalı ester yapısının farklı stereformları bulunduğundan kullanılan laktitin yapısı polimerin formunu da etkilemektedir. Çalışma kapsamında, çeşitli fonksiyonaliteler kazandırılan PEG ve PLA polimerleri ile amfifilik blok kopolimer sentezi gerçekleştirilerek, elde edilen amfifilik blok kopolimerik nanopartikül çalışmaları sonucunda ilaç enkapsülasyonu ile polimerik nano taşıyıcı sistem sentezi hedeflenmiştir. Amfifilik blok kopolimerin çıt çıt kimyası ile sentezlenebilmesi adına, polimerler farklı uç grup fonksiyonları kazanacak şekilde, bir dizi reaksiyonlar gerçekleştirilmiştir. Öncelikle azit uç fonksiyonu öncesi metoksi polietilen glikol mesilleme reaksiyonu ile mesil uç grup fonksiyonu kazanmıştır. Elde edilen polimer maleik anhidrit ile serbest radikal oluşum koşullarında aşı polimerizasyonu gerçekleştirmiştir. Maleik anhidrit ile aşılanan mesil uç gruplu metoksi polietilen glikol, amfifilik blok kopolimerin oluşumunda kullanılacak azit alkin halka katılması reaksiyonu öncesi azitleme reaksiyonu ile azit uç grup fonksiyonu kazanmıştır. Yapılan aşı polimerizasyonu ve uç grup fonksiyonlandırma reaksiyonlarında polimere farklı reaktivitelere sahip gruplar ile modifikasyon yapabilme amaç edinilmiştir. Maleik anhidrit ile aşı polimerizasyonu sonrası etilen glikol tekrarlayan ünitelerinde bağlanmış bulunan süksinik anhidrit sayısı titrasyon metodu ve nükleer manyetik rezonans spektroskopisi(NMR) spektrum analizi ile hesaplanmıştır. Beraberinde maleik anhidrit halkasının açılmasıyla gerçekleşen amid reaksiyonu aşı polimerine yeni fonksiyon kazandırmıştır. Polietilen glikol ile yapılan bu graft reaksiyonu çalışmanın özgün değerini arttırmakta olup, hidrofil yapının ileri ki çalışmalarda kullanılmak üzere geliştirilebilirliğini sağlamaktadır. Amfifilik blok kopolimerin ana iskeletini oluşturacak olan hidrofobik polimer olarak polilaktik asit seçilmiştir. Bu çalışmada polilaktik asit; L-laktit halkasının uygun başlatıcı ve katalizör ile halka açılma polimerizasyonu vermesi sonucunda elde edilmiştir. Burada kullanılan başlatıcı, PLLA'nın azit-alkin siklo katılma reaksiyonuna katılımı dolayısıyla alkin uç fonksiyonu verecek şekilde seçilmiştir. Amfifilik blok kopolimer eldesinde, azit uç grup fonksiyonlu metoksi polietilen glikol ile alkin uç grup fonksiyonuna sahip polilaktik asit arasında klik kimyasından yararlanılarak azit-alkin siklo katılma reaksiyonu gerçekleştirilmiştir. Bu reaksiyon ile yapıda triazol halkası içeren amfifilik blok kopolimer, nükleer manyetik rezonans spektroskopisi, fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi (FTIR) ve jel geçirgenlik kromatografisi (GPC) ile karakterize edilmiştir. Amfifilik blok kopolimerler ile oluşturulan nanopartiküller yaygın olarak ilaç taşıyıcı sistem çalışmalarında kullanılmakta olup; boyut, sentez metodu, solvent ve saflaştırma işlemleri gibi farklı parametlere göre sınıflandırılmaktadırlar. Elde ettiğimiz polimerler ile farklı nanopartikül çalışmaları gerçekleştirilebilmektedir. Öncelikle, tek emülsiyon metodu ile amfifilik blok kopolimerden ilaç taşıyıcı nanopartikül yapısı geliştirilmiştir. İlaç enkapsülasyonu; kan dolaşımındaki ilaç bozunumunu önleme, ilaç stabilitesi artırma, daha iyi ilaç çözünürlüğü sağlama, hedeflenen ilaç salınımı, toksik yan etkileri azaltma gibi özellikler sağlamasından ötürü taşıyıcı sistemlerde tercih edilen ilaç etkileşim yöntemidir. Tez kapsamında, uygun boyutlu polimerik nanopartikül ile hidrofobik ilaç enkapsülasyon çalışması gerçekleştirilmiştir. Çalışma kapsamında elde edilen polimerik nano ilaç taşıyıcı sistemin boyut ölçümü DLS ile gerçekleştirilmiş ve enkapsülasyon öncesi-sonrası boyut farklarına bakılmıştır. Enkapsülasyon çalışması yapılan sistemin ilaç salınım profilleri farklı dış ortamlarda gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen blok kopolimerin amfifilik yapıda olması çalışmaya çok yönlülük kazandırmıştır. Nanopartikül çalışmaları, polimerik misel yöntemi ile de denenerek elde edilen misel yapısı 1H NMR ve GPC ile karakterize edilmiş ve misel oluşumu gözlenmiştir. Böylelikle sentezlenen polimerin, farklı polimerik nanotaşıyıcı sistem kategorilerinde kullanılabileceği belirtilmiştir. Son yıllarda, polimerik ilaç taşıyıcı sistemlerin spesifik hedeflendirildiği çalışmalar sıkca görülmektedir. Hastalıklara yönelik spesifik peptit, aptamer, antikor gibi ajanların konjugasyonu, ilaç taşıyıcı sistemlerin etkinliğini arttırmaktadır. Literatürde PLA, PLGA gibi hidrofob polimerlerin modifikasyonunda kullanılan maleik anhidrit, tez kapsamında PEG amfifilik bloğunun aşı polimerizasyonunda kullanılarak; hidrofilik yapınının etkinliğini arttırıp, kurguladığımız nano taşıyıcı sistemin ileriki çalışmalarda hedefli ajanlar ile konjugasyonunu sağlayabilecektir.
Özet (Çeviri)
Amphiphilic block copolymers (ABC) have many advantages due to their structure and are important in the biomedical field as they have both hydrophobic and hydrophilic polymer contents together. These polymers which can be synthesized in a different size, properties, have a wide range of uses and therefore have expanded their field of study. They are used in pharmaceutical applications and especially in the formation of nanoparticles. Due to their non-toxic properties, these block copolymers can be modified with various molecules to act as carriers for drug delivery systems. In this study, amphiphilic block copolymers consist of polyethylene glycol (PEG) and polylactic acid (PLA) were synthesized to prepare nanoparticles via different nanoparticle studies. Polyethylene glycol (PEG) is a significant polymer with its biocompatibility in many biological and medical applications. Targeted amphiphilic block copolymers are one of these usage areas. Within the scope of this thesis, PEG, which was used as a hydrophilic block, has been given the desired end function by a series of reactions from the hydroxyl end group. Maleic anhydride which is unlikely to self-polymerize is involved in grafting reactions under free-radical conditions. In this context, the graft reaction of polyethylene glycol with maleic anhydride has been performed to ensure that PEG to be used as the hydrophilic block has branch groups for the desired properties. Poly(lactic acid) (PLA) which is approved by the Food and Drug Administration (FDA) to use in many types of applications has been noted as one of the most important biocompatible and biodegradable polymers to form amphiphilic block copolymers. PLA, which was used as a hydrophobic block, was synthesized by using ring-opening polymerization (ROP) in order to obtain proper chain length with a low PDI. Both functional PEG and PLA segments were gathered via copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) namely click chemistry to form the amphiphilic block copolymer. The synthesized amphiphilic block copolymer was characterized by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FTIR) and Gel Permeation Chromatography (GPC). In the second part, nanoparticle studies and also drug loading studies were performed with synthesized (mPEG-g-MA)-b-PLA copolymer and two different hydrophobic drugs. The size analysis of the polymeric nanoparticles was performed by dynamic light scattering (DLS) and the nanoparticle sizes and polydispersity ındex (PDI) in different media were determined. In the continuation of the study, it is aimed that the polymeric nanoparticle system will gain targeting property with peptide-based targeting agents and thus the system will be introduced as a targeted nano drug delivery system to the literature.
Benzer Tezler
- Polietilenglikol esaslı blok kopolimerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of polyethylenglycohol based block copolymer
FATMA NUR ÇETİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
KimyaZonguldak Bülent Ecevit ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞADİ ŞEN
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEMA ALLI
- Üçlü blok poli(etilen glikol)-b-[poli(laktit-ko-serin-nh2)] polimerlerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of triblock poly(ethylene glycol)-b-[poly(lactide-co-serine-nh2)] polymers
MATIN YAZDANI KOHNESHAHRI
- Poli(epiklorhidrin-B-etilen glikol) blok kopolimerlerinin click kimyası yöntemi kullanılarak sentezi
Synthesis and characterization of poly(epichlorohydrin-B-ethylene glycol) block copolymers by click chemistry method
CANSU YÖRÜMEZ
- Lityum polimer pillerde kullanım amaçlı lityum iyon iletken nanokompozit elektrolitlerin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of lithium ion condunting nanocomposite electrolytes for use in lithium polymer batteries
MEHMET KAYNAK
- Poli-3-hidroksi alkanoatların hidroksil, amin, karboksil ve brom türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of hydroxy, carboxy, amine and bromide functional poly(3-hydroxy alkanoate)s
HAYDAR ERDURANLI