Investigation of ionizing radiation resistance in glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme'de radyoterapi direncinin araştırılması
- Tez No: 611457
- Danışmanlar: DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Moleküler Tıp, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2019
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Glioblastoma multiform (GBM) en agresif ve merkezi sinir sistemi tümörlerinden biridir, birincil beyin tümörlerinin yaklaşık %50 sini oluşturur. Ne yazık ki prognozu en kötü seyreden kanser türlerinden olup, standart terapi seçeneklerine rağmen ortalama yaşam süresi 12-15 ayla sınırlıdır. Günümüzde GBM tedavisi olarak kullanılan yöntemler cerrahi müdahale, kemoterapi ve radyoterapidir. Tümörün hızlı tekrarlaması, tümör hücrelerinin genetik çeşitliliği ve tedaviye direnç geliştirmesi hastaların yaşam süresini kısaltmakta olup, tedavi başarısının önünde büyük bir engel oluşturmaktadır. Bu tezde, radyoterapi direncinde rol oynayan genetik değişimleri incelemek amacıyla radyoterapiye dirençli GBM hücre dizileri oluşturulmuştur. Hücre dizilerini toplam doz 60 Gy e ulaşacak şekilde 6 hafta boyunca radyasyona tabi tutup, hücre döngüsü, DNA hasarı tanıma ve tamir yetilerindeki değişimler incelenmiştir. Radyoterapiye maruz bırakılan hücrelerin GBM tedavisinde en önemli kemoterapötik ilaç olan Temozolomide (TMZ) cevabının değiştiği incelenmiştir. Parental ve radyasyona maruz bırakılan hücrelerde yapılan transkriptomik analizlerde, DNA çift zincir kırığı tanınma ve tamir mekanizmalarında rol oynayan genlerin radyasyon dirençli hücre hatlarında yüksek oranda ifade ettiği görülmüştür. Genom seviyesinde değişimlerin yanı sıra, terapi direncinde rol oynayan bir diğer faktör de epigenetik değişimlerdir. Radyoterapi sonucu oluşan epigenetik değişimleri incelemek amacıyla histon Deasetilaz ve histon metiltransferaz gibi epigenetik düzenleyicileri hedefleyen 125 kimyasal inhibitörden oluşan bir ilaç kütüphanesi ile ilaç taraması gerçekleştirilmiştir. Toplam 125 kimyasaldan 24 tanesi parental hücrelerin radyoterapi cevabını önemli ölçüde etkilediği görülmüştür. 12 ilacın etkisinin valide edilmesinin ardından, radyasyona dirençli hücreleri radyasyona daha duyarlı hale getiren ilaçların belirlenmesi amacıyla bu hücreler seçilen ilaçlara maruz bırakılmıştır. Sonuç olarak, Histon deasetilaz, bromodomain proteinleri ve arjinin metiltransferazları hedefleyen kimyasalların ise hücre canlılığını önemli ölçüde azalttığı görülmüştür. İlaçların hedeflediği epigenetik düzenleyicilerin ileri düzeyde araştırılması ve çalışma mekanizmalarının aydınlatılması GBM hücrelerinin radyoterapiye geliştirdikleri direncin anlaşılmasında önemli rol oynayacaktır.
Özet (Çeviri)
Glioblastoma multiforme (GBM) is one of the most aggressive central nervous system tumors, which constitutes 50% of all primary brain tumors. GBMs have very poor prognosis, approximately 12- 15 months even with standard therapy schedules. Current treatment protocols for GBM include surgery, chemotherapy, and radiotherapy. High chance of recurrence after treatment, genetic heterogeneity and developing resistance to chemotherapy and radiotherapy are overarching challenges to overcome in GBM treatment. In the first part of this thesis, we generated radioresistant GBM cell populations to investigate molecular alterations associated with radiotherapy resistance in GBM. By exposing cells to a total dose of 60 Gy ionizing radiation over a 6-week period and culturing age-matched parental cells, we successfully generated sustainable radioresistant cells. We then investigated alterations in the cell cycle, DNA damage recognition and repair machinery in these cells and observed that radioresistant cells displayed differentiated DNA damage recognition and repair. In the transcriptomic analysis, DNA double strand break (DSB) recognition and repair elements were commonly upregulated in the resistant cell populations. Epigenetic modifications are associated with acquired therapy resistance in cancer. In the second part of this thesis, to identify novel molecules and epigenetic mechanisms regulating radioresistance, we performed a drug screen with an epigenetic compound library that consists of 125 chemicals targeting chromatin modifiers, such as histone deacetylases and histone methyltransferases. From 125 chemicals, 24 of them showed a combinatorial effect with IR in GBM cells. After validation 12 of selected hits, a smaller scale screen was performed on radioresistant cell populations to identify potential radiosensitizer agents. Finally, we identified selected compounds that targeted Histone deacetylases (HDAC), Bromodomain proteins, and Arginine Methyl Transferases (PRMT) as novel radiosensitizers for GBM. Our results prepare a groundwork for identification of radiotherapy resistance and development of novel combination therapy strategies for GBM.
Benzer Tezler
- Bortezomib ve carfilzomib'in glioblastoma hücrelerine anti-tümör etkisi ve tümör mikro çevresindeki sağlıklı beyin hücrelerinde stres cevabı ve iskelet hasar tayini
Anti-tumor effect of Bortezomib and Carfilzomib on Glioblastoma cells and stress response and skeletal damage in healthy brain cells around the tumor microenvironment
SEMA ESERYEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyokimyaMarmara ÜniversitesiBiyokimya (Tıp) Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL YILMAZ
- İn-Vitro kan beyin bariyeri modelinde farklı fraksiyondozlarında radyasyonun moleküler bariyer geçirgenliğineetkisinin araştırılması
Investigation of the impact of radiation at different fractionation doses on molecular barrier permeability in an In-Vitro blood brain barrier model
MELTEM ÖZTÜRK İYİLİKCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Radyasyon OnkolojisiEge ÜniversitesiRadyasyon Onkolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİNE SERRA KAMER
- İyonlaştırıcı radyasyonun poli (epiklorohidrin-ko-etilen oksit-ko-allil glisidil eter) polimerleri üzerindeki etkisinin incelenmesi
Investigation of effect of ionizing radiation on poly(epichlorohydrin-co-ethylene oxide-co-allyl glycidyl ether) polymers
EZGİ DEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Polimer Bilim ve TeknolojisiHacettepe ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT ŞEN
- İyonlaştırıcı radyasyonun farklı ajanlarla kürlenmiş poli(epiklorohidrin-ko-etilen oksit-ko-allil glisidil eter) (GECO) bazlı elastomerlerın enerji sönümleme özellikleri üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of ionizing radiation on the energy-damping properties of poly(epichlorohydrin-co-ethylene oxide-co-allyl glycidyl ether) (GECO) based elastomers cured with different agents
PELİN TONKA
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Polimer Bilim ve TeknolojisiHacettepe ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT ŞEN
DOÇ. DR. BAĞDAGÜL KARAAĞAÇ
- Farklı polietilen glikol (PEG-300) konsantrasyonlarına sahip nötron zırhı malzemelerin üretimi ve nötron soğurma özelliklerinin incelenmesi
The production of neutron armor materials with different polyethylene glycol (PEG-300) concentrations and investigation of the neutron absorption properties
ERHAN EMRE ERDOĞMUŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİskenderun Teknik ÜniversitesiKimyasal, Biyolojik, Radyolojik, Nükleer Tehditler Yönetimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ NURAY KÜP AYLIKCI