Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemili hastaların kemik iliği kaynaklı mezenkimal stromal hücrelerinin blastlarla etkileşimi sonrası transkriptom analizi
Transcriptomic analyse of mesenchymal stromal cells derived from bone marrow of patients with childhood acute lymphoblastic leukemia after interaction with leukemic blasts
- Tez No: 634080
- Danışmanlar: PROF. DR. HABİBE MELTEM ÖZGÜNER
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Hematoloji, Histoloji ve Embriyoloji, Genetics, Hematology, Histology and Embryology
- Anahtar Kelimeler: Blast, çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemi, gen ifade profili, mezenkimal stromal hücre, mikrodizin, Blast, childhood acute lymphoblastic leukemia, gene expression profile, mesenchymal stromal cell, microarray
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Histoloji ve Embriyoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 181
Özet
Akut lenfoblastik lösemi (ALL), kemik iliğindeki (Kİ) klonal lenfoblastların anormal çoğalması ile karakterize hematolojik bir malignitedir. Malign lenfoblastların davranışı sadece genomik anormalliklerine değil, aynı zamanda yerel mikroçevreyle olan karmaşık ve karşılıklı ilişkilerine de bağlıdır. Kemik iliği mikroçevresinin löseminin başlamasında ve ilerlemesinde önemli bir rolü vardır. Mezenkimal stromal hücreler (MSH'ler) ve lösemik hücrelerin arasındaki çift yönlü etkileşimin lösemik hücrelerin büyümesi ve hayatta kalması üzerindeki etkisi hala büyük ölçüde bilinmemektedir ve lösemik hücrelerle ko-kültüre edilmiş MSH'lerin (Monokültür MSH'lerle kıyaslanarak) gen ifade profilini gösteren yapılmış bir transkriptomik çalışma henüz bulunmamaktadır. Tüm bunlar göz önünde bulundurularak, Kİ'den üretilen MSH'ler ve lösemik blastlar ko-kültüre edilmiş ve monokültür MSH'lerle karşılaştırılarak farklı ifade gösteren genleri belirlemek amacıyla mikrodizin analizi yapılmıştır. Ko-kültür koşullarında hasta MSH (hMSH)'ler sağlıklı MSH'ler (sMSH) ile karşılaştırıldığında 293 genin, monokültür koşullarında hMSH'ler sMSH'ler ile karşılaştırıldığında 861 genin farklı ifade gösterdiği ve sadece 15 genin her iki grupta ortak ifade gösterdiği tespit edilmiştir. Biyoinformatik ve ayrıntılı veri madenciliği analizinden sonra, ilk olarak, ko-kültüre edilmiş ve monokültür MSH'lerin spesifik bir profile sahip olduklarını gösteren kümeleme analizi yapılmıştır. Ardından ontoloji ve yolak analizleri yapılmıştır. Yapılan yolak analizlerinde ko-kültürlü grupta akson yönlendirme yolağı, efrin sinyal yolağı, FoxO sinyal yolağı, Wnt sinyal yolağı ve kök hücre potansiyelini düzenleyen yolakların yer aldığı 5 yolağın; monokültürlü grupta ise TGF-ß sinyal yolağı, hücre dışı matriks-reseptör etkileşimi, p53 sinyal yolağı ve PI3K-Akt sinyal yolağınında içine bulunduğu 43 yolağın öne çıktığı belirlenmiştir. Özellikle ko-kültür sonrası farklılaşan yolaklar ve genler monokültürlü grupla kıyaslandığında lösemik hücrelerle MSH'ler arasında bir iletişimin olduğu ve lösemik kemik iliği mikroçevresinde önemi henüz anlaşılmayan aksonogenez, nörogenez gibi süreçlerin MSH'lerle ilişkili olduğunu gösteren yolakların ve genlerin öne çıktığı görülmüştür. Bozulan mekanizmaların ve yolakların aydınlatılması, bu hücrelerin pre-B ALL patofizyolojisine yeni moleküler yaklaşımlar sağlamakla beraber bu hücreler arasındaki etkileşimin anlaşılması yeni terapötik hedeflerin bulunmasına katkı sağlayacağını düşündürmektedir.
Özet (Çeviri)
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a hematological malignancy characterized by the abnormal expansion of clonal lymphoblasts in the bone marrow (BM). The behavior of malignant lymphoblasts is not only dependent on their genomic abnormalities but also, on their complex and reciprocal relationships with their local niche. BM microenvironment has a crucial role in the initiation and progression of leukemia. The implication of the bidirectional interaction between mesenchymal stromal cells (MSCs) and leukemic cells on growth and survival is still largely unknown and there is any study that shows the gene expression profiling in cocultured MSCs (with respect to monoculture conditions) on a transcriptome-wide basis. Taking all this into consideration, we have established cocultures between BM-derived MSCs and the leukemic blasts and performed microarray on the MSCs to determine deregulated genes due to the coculture condition with respect to MSCs in monoculture. We identified 293 differentially expressed genes (DEGs) in analyzing patient MSC (pMSC) samples vs. healthy MSC (hMSC) in co-culture condition and 861 DEGs of pMSC vs. hMSC analysis in monoculture condition and only 15 DEGs common in both groups. After bioinformatics and detailed data mining analysis, we have performed cluster analysis that shows a specific molecular signature of cocultured and monoculture MSCs. Then ontology and pathway analysis were performed. Results have shown 5 pathways of DEGs including axon guidance, ephrin signalling, FoxO signaling pathway, Wnt signaling pathway and signaling pathways regulating pluripotency of stem cells in coculture condition while 43 pathways of DEGs including pathways in cancer, TGFß signaling pathway, ECM-receptor interaction, p53 signaling pathway and PI3K-Akt signaling pathway in monoculture condition. Deregulated genes and pathways have showed that there is a communication between leukemic cells and MSCs, especially after coculture condition compared with the monoculture condition and genes and pathways linked to MSCs are related to axonogenesis and neurogenesis of which the importance is not yet understood in the leukemic bone marrow microenvironment. The elucidation of deregulated mechanisms and pathways provides new molecular insights to the contribution of these cells to ALL pathophysiology and understanding cross-talk between these cells may lead to founding new therapeutic targets.
Benzer Tezler
- Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemili hastaların ve sağlıklı vericilerin kemik iliklerinden elde edilen mezenkimal kök hücrelerin lösemik blastlar üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması
Comparison of effects of mesenchymal stem cells derived from bone marrow of patients with childhood acute lymphoblastic leukemia and healthy donors on leukemic blasts
TUBA ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
HematolojiYıldırım Beyazıt ÜniversitesiKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HABİBE MELTEM ÖZGÜNER
- Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemili (ALL) hastaların ve sağlıklı vericilerin kemik iliklerinden elde edilen hücrelerinde p97/valosin içeren protein (VCP) ekspresyonunun belirlenmesi ve p97/vcp inhibitörünün bu hücreler üzerindeki etkisinin araştırılması
Determination of expression of P97/valosin-containing protein (vcp) in bone marrow-derived cells and investigation of the effect of P97/VCP inhibitor on these cells at children with acute lymphoblastic leukemia (all) and healthy donors
ŞEYMA KİPEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Histoloji ve EmbriyolojiAnkara Yıldırım Beyazıt ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ HİLAL NAKKAŞ
- Çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemilerinde DNA indeksi ve ilaç direncinin diğer prognostik faktörlerle ilşkisi
Başlık çevirisi yok
SELİM GÖKÇE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP KARAKAŞ
- BFM-2000 protokolü almuş akut lenfoblastik lösemili çocuklarda miyeloid işaretliyici pozitifliğinin prognostik değeri ve diğer prognostik faktörler ile ilişkisi
Başlık çevirisi yok
NEVAL MUTLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık BakanlığıÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. GÖNÜL AYDOĞAN
- Akut lenfoblastik lösemili çocuklarda immünfenotiplemenin prognostik önemi
Prognostic significance of immunophenotyping in childhood acute lymphoblastic leukemia
MESUT GARİPARDIÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
Hematolojiİstanbul ÜniversitesiÇocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEYNEP KARAKAŞ