Yeni bazı indol türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkilerinin değerlendirilmesi
Synthesis and evaluation of biological activities of some novel i̇ndole derivatives
- Tez No: 651028
- Danışmanlar: PROF. DR. PERVİN BETÜL TEKİNER GÜLBAŞ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2020
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 314
Özet
Bu çalışma kapsamında hepsi ilk defa bu çalışmada olmak üzere tamami orjjinal 23 adet 3-sübstitüe-5-floro-1H-indol türevi ve 23 adet 3-sübstitüe-5-floro-1-metil-1H-indol türevi melatonin analoğu bileşiklerin sentezi gerçekleştirilmiştir. Bu amaçla önce ticari olarak elde edilen 5-floro-1H-indolden hareketle uygun reaksiyon koşullarında indol-3-karboksaldehitler oluşturulmuş, sonra farklı fenil hidrazin türevleri ile indol-3-karboksaldehitlerin reaksiyonu ile hidrazon türevleri olan seri bileşikler elde edilmiştir. Sentezi gerçekleştirilen tüm bileşikler saflaştırıldıktan sonra, erime noktaları belirlenmiş ve yapıları 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS ve HR-MS yöntemleri ile kanıtlanmıştır. Elde edilen bileşiklerin in vitro antioksidan aktiviteleri hücre dışı 2,2-Difenil-1-Pikril-Hidrazil (DPPH) Radikal Süpürücü Aktivite Tayini ve hücre içi 2,7-dikloroflorossein (DCFH) yöntemleri kullanarak tayin edilmiştir. Hücre içi antioksidan aktivite için Çin hamsterı over (CHO-K1) hücre hattı kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin sitotoksisiteleri ise 3-(4,5-dimetiltiyazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolyum bromit (MTT) deneyi ile gerçekleştirilmiştir. Sentezlenmiş bileşiklerin MT1 ve MT2 reseprörleriyle docking çalışmaları yapılmış, ADME/Tox özellikleri hesaplanmıştır. Bileşiklerin bazıları docking çalışmalarında referans bileşiklere yakın skor vermiştir. Bileşiklerin tamamında antioksidan aktivite gözlemlenmiştir. Bazı bileşikler melatoninle benzer aktivite göstermiştir. Antioksidan etki tayininde kullanılan DPPH deney sonuçlarına göre uygulanan en düşük konsantrasyonda 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 10a, 17a, 18a, 19a ve 24a moleküller, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden ise 10b, 19b ve 24b maddeleri en yüksek antioksidan aktivite göstermiştir. DCFH-DA deneyi sonuçlarına göre 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 3a, 6a, 14a, 15a ve 19a maddeleri, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden 10b, 12b, 19b ve 21b bileşikleri en yüksek antioksidan aktivite göstermiştir. Bileşiklerin sitotoksik etkisini belirlemek amacıyla gerçekleştirilen MTT deney sonuçlarına göre sentezlenen bileşikler uygulandıkları konsantrasyonda hücre canlılığını %50'nin altına düşürmemiştir. 5-fluoro-1H-indol türevi bileşiklerden 16a, 18a ve 24a bileşikleri, 5-fluoro-1-metil-1H-indol türevi bileşiklerden 18b bileşiği diğer bileşiklerle kıyaslandığında hücre canlılığı üzerinde daha fazla etki göstermiştir. Docking çalışmalarında bazı türevlerin melatonin reseptörünün aktif bölgesine bağlanma pozu melatoninle benzerlik göstermiştir ve benzer docking skorları vermiştir. Sonuçlar incelendinde fenilhidrazon gurubunda orto konumunda, orto ve meta konumunda flor ve klor taşıyan bileşikler, para konumunda siyano ve metoksi substituenti taşıyan bileşikler daha yüksek antioksidan aktivite göstermiştir
Özet (Çeviri)
Within the scope of this study, Synthesis of melatonin analog 23 3-substituted-5-fluoro-1H-indole derivatives and 23 3-substituted-5-fluoro-1-methyl-1H-indole derivatives, all of which are original, all for the first time in this study, was carried out. For this purpose, the indole-3-carboxaldehydes were first formed from the commercially obtained 5-Fluoro-indole under appropriate reaction conditions, followed by the reaction of indole-3-carboxaldehydes with different phenyl hydrazine derivatives to yield the hydrazone derivatives. After all the compounds were synthesized and purified, their melting poin were determined and their structures were elucidated by instrumental analysis methods, such as 1H-NMR, 13C-NMR, LC-MS ve HR-MS. In vitro antioxidant activities were determined by using 2,2-Diphenyl-1-Picrylhydrazyl (DPPH) radical scavenging and intracellular reactive oxygen species scavenging activity 2,7-dichlorofluorescin DCFH methods. Chinese Hamster Ovary CHO-K1 cell line were used for intracellular reactive oxygen species scavenging activity. The cytotoxicity of the synthesized compounds was investigated by 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide (MTT) assay. Docking studies of compounds with MT1 and MT2 receptors were done, ADME / Tox properties were calculated. Some of the compounds scored close to reference compounds in docking studies. Antioxidant activity has been observed in all compounds. Some compounds showed similar activity to melatonin. According to the results of DPPH test used in the determination of antioxidant effect, the lowest concentration of 5-fluoro-1H-indole derivative compounds 10a, 17a, 18a, 19a and 24a, and 5-fluoro-1-methyl-1H-indole derivative compounds 10b, 19b and 24b substances showed the highest antioxidant activity. According to the results of the DCFH-DA test, 3a, 6a, 14a, 15a and 19a from 5-fluoro-1H-indole derivative compounds and 10b, 12b, 19b and 21b compounds from 5-fluoro-1-methyl-1H-indole derivatives showed activity the highest antioxidant activity. According to the results of the MTT test performed to determine the cytotoxic effect, none of the synthesized compounds reduced the cell viability below 50% at the concentration applied. 16a, 18a and 24a (5-fluoro-1H-indole derivative compounds) and 18b (5-fluoro-1-methyl-1H-indole derivative compound), showed more effects on cell viability compared to other compounds. In docking studies, the exposure of some derivatives to the active site of the melatonin receptor was similar to melatonin and gave similar docking scores. When the results were examined, compounds carrying fluorine and chlorine in the ortho position, ortho and meta position in the phenylhydrazone group, and the compounds carrying cyano and methoxy substituents in the para position showed higher antioxidant activity.
Benzer Tezler
- Melatonin analoğu yeni indol türevi bileşiklerin sentezleri, antioksidan ve kemopreventif etkilerinin değerlendirilmesi
Synthesis and evaluation of antioxidant and chemopreventative activity of melatonin analogue new indole derivatives
KÜBRA DURGUN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL SÜZEN
- Bazi yeni benzimidazol türevi bileşiklerin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştirilmasi
Synthesis and ınvestigation of biological activities of some new heterocyclic compounds
EMRAH KÜÇÜK
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- Yeni bazı indol türevi bileşiklerin sentezi, yapı aydınlatılması ve biyolojik aktivitelerin araştırılması
Synthesis of some novel indole derivatives, structure elucidation and evaluation of biological activities
NİLÜFER YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2012
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUNCA GÜL ALTUNTAŞ DİNLENÇ
- Bazı indol türevi bileşiklerinin sentezi, yapılarının aydınlatılması ve biyolojik etkileri üzerindeki çalışmalar
Studies on synthesis, identification of their structure and biologic activities of some indol derived compounds
SELİN ZİREK VEKİL
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiMersin ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZTEKİN ALGÜL
- İndol türevi yeni bileşiklerin sentezleri, yapı aydınlatmaları ve biyolojik aktiviteleri üzerine çalışma
Studies on the synthesis, structural characterization and biological evaluation of new idole derivatives
HANİF SHİRİNZADEH
Yüksek Lisans
Türkçe
2010
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEÇKİN ÖZDEN