Geri Dön

Sülfobetain/NIPAAm/aljinat ve sülfobetain/NIPAAm//kitosan hidrojellerinin ilaç salım davranışlarının incelenmesi

Investigation of the drug release behaviours of sulfobetaine/NIPAAm/alginate and sulfobetaine/NIPAAm//chitosan hydrogels

PDF İndir

  1. Tez No: 664933
  2. Yazar: FATIMA CEMRE ŞAHİN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CANDAN ERBİL
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Polimer Bilim ve Teknolojisi, Polymer Science and Technology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 153

Özet

Hidrojeller kauçuğumsu yapıları ve yüksek su absorplayabilme yeteneklerinden dolayı yaşayan dokulara benzetilmektedir. Yapılarında bulunan fonksiyonel gruplara göre dış uyaranlara (pH, sıcaklık, iyonik şiddet vb.) karşı şişme/büzülme davranışı ve opaklık/şeffaflık göstermektedirler. Özellikle pH, sıcaklık ve iyonik şiddet gibi temel fizyolojik değişkenlere duyarlı jeller, polimer biliminin en önemli konularından biri olan biyoteknolojide taşıyıcı malzeme olarak, ilaç salımlarında, yapay yara örtüsü ve yapay organ gibi çeşitli alanlarda kullanılmaktadırlar. Bu çalışmada, ilaç salım sistemlerinde kullanılabilecek, mekanik dayanımı ve şişme özellikleri iyileştirilmiş Sülfobetain / NIPAAm / Aljinat ve Sülfobetain / NIPAAm / Kitosan iç içe geçmiş ağ yapılarının (IPN) geliştirilmesi amaçlandı. Sıcaklığa duyarlı ve nötral N-izopropilakrilamid (NIPAAm) ve zwitteriyonik [3-(metakriloilamino)propil]dimetil(3-sülfopropil)amonyumhidroksit (MPSA) esaslı IPN'ler, pH duyarlı doğal polimerler olan katyonik kitosan (CS) ve/veya anyonik aljinat (Alg) varlığında 25oC ve destile deiyoniz su (DDS) içerisinde serbest radikal çözelti polimerizasyonu ile sentezlendiler. Elde edilen yarı- ve tam-IPN'lerde % 1.0 ve % 2.0 (w/v) olmak üzere iki farklı konsantrasyonda Alg ve/veya CS, çapraz bağlayıcı olarak BIS ve başlatıcı olarak KPS-TEMED redoks çifti kullanıldı. PNIPAAm ve PMPSA homopolimerleri, P(NIPAAm-ko-MPSA) kopolimeri ile birlikte PNIPAAm/CS, PNIPAAm/Alg, P(NIPAAm-ko-MPSA)/CS ve P(NIPAAm-ko-MPSA)/Alg yarı-IPN'leri ve PNIPAAm/CS-Alg, P(NIPAAm-ko-MPSA)/CS-Alg tam-IPN'lerinin sıcaklığa, pH'a ve iyonik şiddete bağlı şişme/büzülme davranışları ile sıcaklığa ve çözelti ortamına bağlı mekanik özellikleri incelendi. Çalışma esnasında başarılı bulunan IPN yapılarının 37oC pH1.2 stimüle mide sıvısı (SGF) ve pH7.4 tuzlu fosfat tamponu (PBS) içerisinde anyonik diklofenak sodyum (DFNa), zayıf iyonik teofilin (THP) ve katyonik siprofloaksasin (CIP) ilaçlarının salım deneyleri yapıldı. Hidrojellerin 4oC, 20oC, 25oC, 33oC, 37oC ve 40oC'de PBS ve DDS ortamlarındaki şişme/büzülme davranışları incelendiğinde, PMPSA UCST geçişi gösterirken, % 10 mol MPSA içeren P (NIPAAm-ko-MPSA) kopolimerinin, PNIPAAm gibi, VPTT geçişi göstermekte olduğu ve sülfobetain monomerinin yapıya hidrofiliklik kazandırmasından dolayı söz konusu kopolimerin hacim şişme oranının PNIPAAm'dan oldukça yüksek olduğu görüldü. Yarı- ve tam-IPN'lerde ise, aljinat ve kitosan yapıları PNIPAAm ve P(NIPAAm-ko-MPSA) jellerinin hacim-faz geçiş sıcaklıklarını etkilememekle birlikte bu doğal polimerlerin yapılarındaki farklılıkların hacim şişme oranlarını değiştirdiği belirlendi. Sülfobetain/NIPAAm/Aljinat ve Sülfobetain/NIPAAm/Kitosan jellerinin 25oC ile 37oC'de hem DDS hem de PBS ortamlarında tek eksenli sıkıştırma testleri sonucunda elde edilen gerilim-gerinim eğrileri ve % 10 gerinim değerine kadar olan bölgedeki başlangıç eğimlerine karşılık gelen sıkıştırma modülleri incelenerek örneklerin yapısal özellikleri tartışıldı. PNIPAAm ve PMPSA homopolimerlerinin oda sıcaklığındaki mekanik dayanımları zayıf iken, P(NIPAAm-ko-MPSA) kopolimerinin mekanik dayanımının ise homopolimerlerine göre iyileşmiş olduğu görüldü. 25oC ve 37oC'de pH 1.2, 3.0, 5.0, 7.4 ve 9.0 değerlerindeki şişme/büzülme davranışı incelenen PMPSA homopolimerinin UCST'sinin pH'a bağlı değişim gösterdiği ancak anyonik aljinat ve katyonik kitosan yapılarının PNIPAAm ve P(NIPAAm-ko-MPSA) jellerinin pH duyarlılıklarını beklenen ölçüde artırmadığı gözlendi. Sıcaklık, pH ve mekanik dayanım deneyleri sonucunda, NIPAAm ve MPSA'nın aljinat ile kitosan varlığında sentezlenen tam-IPN'lerinin homo- ve kopolimerleri ile yarı-IPN'lerine kıyasla hacim-şişme oranlarının ve pH duyarlılığın düşük olması ile mekanik dayanımlarının yüksek olması kitosan ile aljinat arasındaki elektrostatik etkileşimlerin varlığını destekler niteliktedir. Hidrojellerin şişme/büzülme davranışlarındaki değişimler 37oC ve pH 1.2, pH 1.2 SGF, 0.03 M NaCl, 0.1 M NaCl, pH 7.4, pH 7.4 PBS ve pH 7.4 PB'de, çözeltinin iyonik şiddetine bağlı olarak incelendi. Çözeltideki Hofmeister serisi anyonların P(NIPAAm-ko-MPSA) kopolimerinin şişme/büzülme davranışı üzerinde“pertürbasyon etkisi”oluşturabileceği gözlendi. P(NIPAAm-ko-MPSA)/CS jellerinin kitosan miktarına bağlı olarak, özellikle PBS ortamındaki çap değerlerinin azalması ve mekanik dayanımlarının artması (i) kitosanın protonlanmış amin grupları ile sülfobetainin sülfonat grupları arasında iyonik etkileşimlerden (ii) kozmotropik iyonların kitosan ve/veya zwitter iyonik sülfobetain içeren hidrojeller üzerindeki“pertürbasyon”ve/veya“salting-out”etkilerinden kaynaklı olarak değerlendirildi. Oral yoldan alınan bir ilacın mideden (pH 1-3) bağırsağa (pH 5-8)'e gastrointestinal yol boyunca ilerlemesini 3 ile 16 saat arasında tamamladığı bilindiğinden, ilaç taşıma/salım sistemlerinde malzemenin dayanıklı ve salım süresinin uzun olması istenmektedir. Çalışmamızda uzun süreli ilaç salımını gerçekleştirmeyi hedefleyerek 37oC'de, ilk iki saat pH1.2 SGF'de ve devamındaki10 saat pH 7.4 PBS'de olmak üzere 12 saat kesintisiz ve toplamda bir hafta boyunca farklı iyonik yapıdaki 3 ilacın salım mekanizmaları sıfırıncı mertebe, birinci mertebe, Korsmeyer-Peppas, Higuchi ve Weibull yöntemleri kullanılarak karşılaştırıldı. pH1.2 SGF ve pH7.4 PBS'deki erken (DE; early time) ve geç (DL; late time) difüzyon katsayılarına, n difüzyon üsteline ve kH, Higuchi hız sabiti değerlerine bakıldığında, ilk iki saatlik ilaç salım süresine denk gelen mide ortamında THP'nin, DFNa ve CIP'in aksine, % 70-80'inin salındığı görüldü. Öte yandan, 37oC/pH1.2 SGF durumunda PNIPAAm esaslı hidrojellerde DFNa'nın ve CIP'in salım profilleri difüzyon kontrollü iken, P(NIPAAm-ko-MPSA) esaslı hidrojeller durumunda ise difüzyon+şişme kontrollü olduğu gözlendi. 37oC/pH7.4 PBS'de, özellikle yarı-IPN yapılardan tam-IPN yapılara doğru geçildiğinde, bu katyonik ve anyonik ilaçların salım profillerinin PNIPAAm esaslı hidrojellerde difüzyon kontrollüden difüzyon+şişme kontrollüye ve P(NIPAAm-ko-MPSA) esaslı hidrojellerde ise şişme kontrollüye yönelmesi, çalışmamızdaki hidrojellerimizin, hedeflendiği şekilde, kontrollü salıma uygun malzemeler olduğunu gösterdi. Elde edilen bulgular doğrultusunda P(NIPAAm-ko-MPSA)/CS-Alg tam-IPN'lerinin ilerleyen çalışmalarda, ilaç salım sistemleri için potansiyel malzemeler olarak kullanılabileceği önerilmektedir.

Özet (Çeviri)

Hydrogels are cross-linked hydrophilic polymers. Although they do not dissolve in aqueous environments due to chemical or physical crosslinks, they can absorb a high amount of water and / or biological fluid. During the absorption process, the solvent molecules in the network structure fill in the spaces defined as pores, and the three-dimensional polymeric structure swells. The presence of functional groups such as hydroxyl (-OH), carboxyl (-COOH), amide (-CONRH), amine (-NH2) and sulfonic acid (-SO3H) in the main and/or side chain structures provides their hydrophilic properties. The contribution of hydrogels to biotechnology areas such as drug delivery systems, tissue engineering, wound dressing and artificial organs, which are among the most important subjects of polymer science, has been proven by studies for years. In particular, controlled release by drug delivery systems have clarified on many treatment areas such as cancer, bowel and bone diseases. PNIPAAm hydrogels, which is known as biocompatible and thermo-sensitive, have an important role in drug release systems due to their volume-phase transition temperature, being close to the physiological temperature. However, the poor mechanical behavior of PNIPAAm hydrogels in a swollen state limits the use of these hydrogels as drug carrier materials. The mechanical strengths of PNIPAAm hydrogels can be improved by various modifications such as, interpenetrating polymer network (IPN) and nanocomposite formation. Temperature- and pH-responsive hydrogels are of particular interest for oral delivery because these physiological stimuli that alter the swelling degree and mechanical strength can control drug release. The zwitter ionic structure of [3-(methacryloylamino) propyl] dimethyl (3-sulphopropyl) ammonium hydroxide (MPSA), which is an other main component of the hydrogels studied in this thesis, contains cationic quaternary amonyum and anionic sulfonate groups. The homopolymer of MPSA prepared by conventional methods has low mechanical strengths due to inner salt formation. In addition to the synthetic polymers strengthened mechanical properties, natural polymers such as alginate and chitosan are also used in drug delivery systems due to their biocompatibility. Alginate, one of the natural polymers used in our study, has an anionic structure and is sensitive to pH and ionic strenght in solution. Chitosan, another natural polymer used in our study, is a catatonic polymer, unlike alginate, and it dissolves in acidic environment while not dissolving in neutral and basic environment. In this study, we aimed to obtain the interpenetrating polymer networks of Sulfobetaine/NIPAAm/Alginate and Sulfobetaine/NIPAAm/Chitosan with improved mechanical strength and swelling properties, to be used in drug release systems. Therefore, the temperature, pH and ionic strength dependencies of PNIPAAm and PMSA homopolymers, PNIPAAm/CS, PNIPAAm/Alg, P(NIPAAm-co-MPSA)/CS and P(NIPAAm-co-MPSA)/Alg semi-IPNs along with P(NIPAAm-co-MPSA) copolymers, swelling/shrinking behaviors of PNIPAAm/CS-Alg, P(NIPAAm-co-MPAS)/CS-Alg full-IPNs and their mechanical properties were examined. The syntheses of PNIPAAm, its copolymer hydrogel containing 10.0 mole % MPSA in the feed and their semi- and full-IPNs with Alg and CS (1.0 % and 2.0 % (w/v)) were carried out by free radical solution polymerization in distilled deionized water (DDS) at 25oC. BIS was used as crosslinker. For all the hydrogel samples, total concentration of monomers was taken as 2.0 mol/L while the concentrations of KPS and TEMED as redox pair were chosen as 1.50 x 10-2 and 1.50 x 10-2 mol/L, respectively. The reaction mixtures were purged with nitrogen gas for 20 min and poured into the glass tubes of ~1.0 cm inner diameter and then kept in an oven at 25oC for 48 h. All the hydrogels in the structures of homopolymer, copolymer and semi-IPN were taken out from the glass tubes by broken, cut into circular discs, and washed several times with polymerization solvents and/or DDW in order to remove any unreacted NIPAAm and MPSA. The effects of the initial pHs of aqueous swelling solutions at 25oC and 37oC on the disc diameters of PNIPAAm, P(NIPAAm-co-MPSA) and their IPN hydrogels were investigated over a range of pH values from pH 1.2, 3.0, 5.0, 7.4 and 9.0. All the solution pHs were adjusted by using NaOH and HCl solutions to eliminate the possible intermolecular interactions between the samples and the components of phosphate buffer solution. Compression moduli of PNIPAAm, PMSA, P(NIPAAm-co-DMAPMAAm), PNIPAAm/CS, PNIPAAm/Alg, P(NIPAAm-co-MPSA)/CS and P(NIPAAm-co-MPSA)/Alg semi-IPNs and P(NIPAAm-co-MPAS)/CS-Alg full-IPNs were measured by a single column mechanical tester (Hounsfield HK-5S Model) equipped with a load cell of 5.0 N. Before uniaxial compression tests, the heights and diameters of the hydrogel discs equilibrated in DDW or in PBS were measured. Release experiments of anionic diclofenac sodium (DFNa), weakly ionic theophylline (THP) and cationic ciprofloxacin (CIP) drugs from IPN structures that were found to be successful during the study, were conducted at 37oC in pH 1.2 stimulated gastric fluid (SGF) and in pH 7.4 phosphate buffered saline (PBS). The swelling / shrinking behaviors of the hydrogels in PBS and DDW environments at 4oC, 20oC, 25oC, 33oC, 37oC and 40oC were also examined. It was observed that PMPSA shows upper-critical solution transition (UCST), whereas volume-phase transition temperature (VPTT) of P(NIPAAm-co-MPSA) copolymer was similar to PNIPAAm but its volume swelling ratio was higher than PNIPAAm, because the presence of sulfobetain units contributes its hydrophilicity. In the cases of semi- and full-IPNs, it has been observed that alginate and chitosan, structures did not affect the VPTTs of PNIPAAm and P (NIPAAm-co-MPSA) gels but the structural differences between these two natural polymers changed the volume swelling ratios. As a result of uniaxal compression tests of Sulfobetaine/NIPAAm/Alginate and Sulfobetaine/NIPAAm/Chitosan gels at 25oC and 37oC in both DDS and PBS environments, the stress-strain curves and the compression modules corresponding to initial slopes (0 – 10 % strain) were determined. It was observed that while mechanical strength of PNIPAAm and PMPSA homopolymers were weak at room temperature, mechanical strength of P(NIPAAm-co-MPSA) improved when compared to homopolymers. It was determined that UCTS of PMPSA homopolymer, of which swelling/ shrinkage behavior at 25oC and 37oC in pH 1.2, 3, 5, 7.4 and 9 were examined, showed a change depending on pH. It was observed that anionic alginate and cationic chitosan structures did not increase pH sensitivity of PNIPAAm and P(NIPAAm-co-MPSA) as much as expected. As a result of the experiments of temperature, pH and mechanical strength; (i) volume-swelling ratios of full-IPNs of NIPAAm and MPSA synthesized in the presence of alginate and chitosan were lower compared to homopolymers, copolymer and semi-IPNs, (ii) pH sensitivity was not observed and their mechanical strength were high. All those indicated the existence of electrostatic interactions between chitosan and alginate. The changes in swelling/shrinkage behavior of hydrogels due to the ionic strength of the solutions at 37oC in pH 1.2, pH 1.2 SGF, 0.03 M NaCl, 0.1 M NaCl, pH 7.4, pH 7.4 PBS and at pH 7.4 PB were examined. It was observed that Hofmeister ions in the solution could create a pertubation effect, which is effected on the swelling/shrinkage behavior of P(NIPAAm-co-MPSA) copolymers. It was determined that decreasing diameter and increasing mechanical strength of P(NIPAAm-co-MPSA)/CS gels depending on (i) electrostatic interaction between carboxylate groups of alginate and protonated amine groups of chitosan (ii) the perturbation and/or salting-out effects of cosmotropic ions in PBS environment were effective on chitosan chains and/or the hydrogels containing zwitter ionic sulfobetaine units. As it is known that a drug taken orally completes its gastrointestinal journey from stomach (pH 1-3) to intestine (pH 5-8) between 3-16 hours, in drug delivery/release systems, the material should be stable and release time should be long. In our study, with the aim of achieving the long-term drug release, release mechanisms of three different ionic drugs were compared for a week in pH 1.2 SGF for the first two hours and in pH 7.4 PBS for 10 hours, by using zero order, first order, Korsmeyer-Peppas, Higuchi and Weibull methods. When early time (DE) and late time (DL) diffusion coefficients, n, diffusion exponent and kH, rate constant of Higuchi were examined in pH1.2 SGF and in pH7.4 PBS , it was observed that unlike DFNa and CIP, 70-80 % of THP was released to the environment of the stomach, which in first two hours of drug release time. DFNa and CIP release of PNIPAAm based hydrogels are controlled by diffusion in 37oC/pH1.2 SGF, while DFNa and CIP release of P(NIPAAm-co-MPSA) based hydrogels are controlled by both diffusion and relaxation in 37oC/pH7.4 PBS. As a result of the ionic drugs displayed controlled release kinetics in the case of P(NIPAAm-co-MPSA)-based IPN structures, it has been determined that there can be ionic interactions between hydrogels and the drugs. This results show that hydrogels having IPN structures which in our study is suitable for controlled release processes. In conclusion, it is suggested that P(NIPAAm-ko-MPSA)/CS-Alg full-IPNs can be used as potential materials for drug release systems in future studies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    380273

    Farklı hidrofilik gruplar içeren blok kopolimerlerin atom transfer radikal polimerleşmesi (ATRP) yöntemiyle sentezi ve karakterizasyonu

    Synthesis and characterization of different hydrophilic groups containing block copolymers by atom transfer radical polymerization (ATRP) method

    CİHAN AÇIK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    KimyaMuğla Sıtkı Koçman Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ELİF VARGÜN

  2. Tez No

    570945

    Çoklu-kontrollü ilaç salımı için halloysit ile güçlendirilmiş zwitteriyonik sülfobetain nanokompozit hidrojellerin sentezi

    Synthesis of halloysite-reinforced zwitterionic sulphobetaine nanocomposite hydrogels for multi-controlled drug delivery

    AYŞE PINAR TURGUT YİĞEN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Eczacılık ve FarmakolojiUşak Üniversitesi

    Polimer Bilim ve Teknolojisi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FADİME FULYA TAKTAK

  3. Tez No

    547294

    Use of ionic strength responsive polymeric microgels for fouling removal in membrane filtration

    Membran filtrasyonunda kirlenmeyi temizlemek amaçlı iyonik güce duyarlı polimerik mikrojellerin kullanımı

    FATMA ÇALILI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2019

    Kimya MühendisliğiOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. PINAR ZEYNEP ÇULFAZ EMECEN

  4. Tez No

    496497

    Suda çözünür kuaterner amin türevli tetra sübstitüe metalli ftalosiyaninlerin sentezi

    Synthesis of water-soluble tetra substituted metallophthalocyanines derived with quaternary amine

    BETÜL HİKMETUMUT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN

  5. Tez No

    387365

    Poli (akrilat) bazlı reaktif sabit fazların geliştirilmesi ve mikro-sıvı kromatografisi sisteminde kromatografik performanslarının tanımlanması

    Development of polyacrylate based reactive stationary phases and definition of chromatographic performance in micro-liquid chromatography system

    FATOŞ ÇİĞDEM KİP

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Kimya MühendisliğiHacettepe Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SÜLEYMAN ALİ TUNCEL

Geri Dön