Genetic and environmental interventions altering the course of brain aging: Evidence from the zebrafish (danio rerio) model
Beyin yaşlanmasını değiştiren genetik ve çevresel müdahaleler: Zebrabalığı (danio rerio) modelinden bulgular
- Tez No: 669202
- Danışmanlar: PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Nöroloji, Psikoloji, Neurology, Psychology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 229
Özet
Yaşlanan beyinde belirgin bir nöral kayıp olmamasına rağmen, yaşa bağlı bilişsel düşüş normal yaşlanmada ortaya çıkmaktadır. Sinaptik ve hücresel dinamiklerdeki moleküler değişiklikler muhtemelen bu bilişsel değişikliklerin altında yatan nedenlerdir. Yaşa bağlı davranış değişimleri ve nörobiyolojik parametrelerde oldukça heterojen bir profil gözlemlenmektedir, bu durum da karakterizasyon ve tedavi geliştirme amaçlı çalışmaları zorlaştırmaktadır. Bu nedenle, bireysel faktörlerin başarılı veya başarısız yaşlanmaya nasıl katkıda bulunabileceğini ve bu faktörlerin hücresel ve sinaptik dinamiklerde ne gibi değişimlere sebep olabileceğini karakterize etmek oldukça önemlidir. Bu çalışmada yaşlanma sürecini değiştiren üç farklı müdahale yaklaşımı uygulanmıştır. İlk müdahale bir genetik modeli içermektedir, düşük asetilkolinesteraz (AChE) seviyelerine sahip genç ve yaşlı achesb55/+ mutantları kullanılmıştır. Önceki çalışmalar, bu modeli ileri yaşlarda gözlemlenen korunmuş bilişsel yeteneklerinden dolayı gecikmiş yaşlanma modeli olarak nitelendirmiştir ve bu çalışma, yaşlanma bağlamında bu mutant modelindeki nörobiyolojik değişiklikleri analiz eden ilk çalışmadır. Mutant hayvanlarda farklı yaş gruplarında azalmış beyin AChE aktivitesi seviyelerinin devam ettiği ve bu azalmaya asetilkolin ve nikotinik asetilkolin reseptörü alt birimi alfa-7 dahil olmak üzere kolinerjik sistemin diğer elementlerinde hafif düşüşlerin eşlik ettiği gösterilmiştir. Genotipin etkisi, N-metil D-aspartat tipi reseptör alt birimi 2B (NR2B) ve glutamat reseptör alt birimleri 2 ve 3 (GluR2/3) gibi anahtar glutamaterjik reseptör alt birimlerini önemli ölçüde değiştirmiştir, bu belirteçler achesb55/+ mutantlarında anlamlı olarak azalmıştır. Yaşlanmayla birlikte, achesb55/+ mutantlarının sinaptofizin (SYP) seviyelerinde önemli bir artış gözlemlenmiştir. Yabanıl-tip kontrol grubunda gefirin (GEP) seviyelerinde yaşa bağlı azalmalar meydana gelirken; achesb55/+ mutantlarında GEP seviyelerinde yaşlanmaya bağlı değişikler önlenmiştir. Mutasyonun ayrıca hücresel dinamikler üzerinde de etkileri vardır, nöronal belirteç HuC, achesb55/+ mutantlarında tüm yaş gruplarında önemli ölçüde artmıştır, enflamasyon ile ilgili belirteçlerden olan glial fibril asidik protein (GFAP) ve reaktif oksijen türleri (ROS) seviyeleri mutantlarda azalan bir trende sahiptir. İkinci müdahale, başarılı yaşlanmayı teşvik etmek için genç ve yaşlı zebra balıklarına duyusal elemanlar kullanarak kısa süreli çevresel zenginleştirme uygulamasıdır. Çevresel zenginleştirmenin yaşlı zebra balıklarında beyin ağırlığını artırdığı, SYP, NR2B ve DCAMKL1 gibi proteinlerin düzeylerindeki yaşa bağlı düşüşleri önlendiği gösterilmiştir. Ek olarak, çevresel olarak zenginleştirilmiş yaşlı zebra balıkları yüksek GEP seviyelerine sahipken, bu çevresel müdahalenin uygulanması oksidatif stres göstergelerindeki yaşa bağlı artışları modüle etmemiştir. Üçüncü müdahale de genetik olmayan bir müdahaledir. Kalori kısıtlaması (CR) ve aşırı beslenme (OF) gibi kısa süreli karşıt diyet tedavileri, genç ve yaşlı zebra balıklarına uygulanmıştır. Kısa süreli CR rejiminin, GluR2/3 ve post sinaptik yoğunluk 95 (PSD95) gibi nörotransmisyonun glutamaterjik bileşenlerini artırabileceği gözlemlenirken; OF diyet grubunda GEP seviyelerinde yaşa bağlı anlamlı bir düşüş gösterilmiştir. Sinaptik ve düzenleyici genlerin ekspresyon seviyeleri nispeten sabitken, enflamasyon ile ilgili gen tnfa yaşa bağlı bir şekilde değişim göstermiştir. Ek olarak, CR ile beslenen genç zebra balıklarına kıyasla OF grubunda önemli bir kortizol yükselmesi bulunmuştur. Birlikte ele alındığında, kolinerjik sistem, diyet ve çevre gibi farklı bileşenlerin değerlendirilmesi, bize başarılı yaşlanmanın nörobiyolojik temelleri ve sağlıksız yaşlanmanın olası belirleyicileri hakkında önemli bilgiler sağlayabilmektedir.
Özet (Çeviri)
Age-related cognitive decline occurs during normal aging, although there is no prominent neural loss in the brain. Subtle molecular alterations in synaptic and cellular dynamics are likely underlying these cognitive alterations. One challenge is the widely heterogeneous profile regarding age-related behavioral changes and neurobiological underpinnings. Therefore, it is crucial to characterize how individual factors can contribute to successful or unsuccessful aging and whether these factors can induce shared patterns of alterations in the cellular and synaptic dynamics. Three different intervention approaches were utilized in the current study. The first intervention was a genetic manipulation in the cholinergic system component acetylcholinesterase (AChE), which results in reduced levels of this enzyme in the achesb55/+ mutants. Previous studies have characterized this model as a delayed aging model because of its preserved cognitive abilities at an older age. The current study was the first study analyzing the neurobiological changes in this mutant model within the context of aging. It was shown that reduced brain AChE activity levels persist in different age groups, including old age in the mutant animals. This reduction was accompanied by subtle decreases in the other elements of the cholinergic system, including acetylcholine and nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha-7. Genotype significantly altered key glutamatergic receptor subunits such as N-methyl D-aspartate-type receptor subunit 2B (NR2B) and glutamate receptor subunits 2 and 3 (GluR2/3), with these markers significantly reduced in the achesb55/+ mutants and likely maintaining homeostatic synaptic scaling. At old age, a significant age-related elevation was observed in the synaptophysin levels (SYP) of the old achesb55/+ mutants, and this mutation prevented an age-related decline in the gephyrin (GEP) levels which was evident in the wild-type controls. This mutation also altered the cellular dynamics; an immature neuronal marker, embryonic lethal abnormal-vision (ELAV Drosophila) like-3 (HuC) was significantly upregulated in the achesb55/+ mutants at all ages. In contrast, the levels of inflammation-related markers, glial fibrillary acidic protein (GFAP) and reactive oxygen species (ROS), were downregulated subtly in the mutants. It can be concluded that reduced levels of brain AChE can be associated with altered excitatory homeostasis and preserved levels of GEP and SYP through aging. At the same time, the neuronal marker was upregulated, and inflammation-related markers were downregulated. The second intervention was applying short-term environmental enrichment using the sensory cues to young and old zebrafish to induce successful aging. It was shown that environmental enrichment increases the brain weight in old zebrafish, prevents age-related decrements in the levels of synaptic proteins, including SYP and NR2B, and doublecortin-like kinase (DCAMKL1). Additionally, environmentally enriched old zebrafish had elevated levels of GEP while applying this environmental intervention did not modulate the age-related increases in oxidative stress indicators. The third intervention was also a non-genetic approach. Two short-term opposing dietary treatments, such as caloric restriction (CR) and over-feeding (OF), were applied to young and old zebrafish and an ad-libitum diet. It was demonstrated that a short-term CR regimen upregulated the glutamatergic components of neurotransmission such as GluR2/3 and post-synaptic density 95 (PSD95). Significant age-related decline in GEP levels was observed in old zebrafish in the OF dietary condition. Expression levels of synaptic and regulatory genes were relatively stable, while inflammation-related gene tnfa was altered in an age-dependent manner. Additionally, in the young zebrafish, a significant elevation of trunk cortisol was demonstrated in the OF group compared to CR-fed young zebrafish. Taken together, evaluating different components such as the cholinergic system, diet, and environment can provide us insights into the neurobiological underpinning of successful aging and possible determinants of unhealthy aging.
Benzer Tezler
- Transcriptomic alterations in the aged brain with and without dietary and dietary-mimetic manipulations
Diyet ve diyet-mimetiği manipülasyonların gen anlatımı açısından yaşlanan beyne etkileri
BEGÜN ERBABA
Doktora
İngilizce
2022
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- İnsan hatalarını sayısallaştırmak için bir model
A model for quantifying of human error
COŞKUN ÖZKAN
Doktora
Türkçe
1992
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiPROF. DR. AHMET F. ÖZOK
- Suç davranışının açıklanmasına yönelik modern araştırmalar ışığında biyososyal yaklaşım ve insan hakları temelli eleştiriler
Biosocial approach and human rights based critiques in the context of modern criminological studies
GÜLBAHAR BAKIR YÖŞ
- Molecular investigation of type 2 diabetes (T2D) and its relationship with interleukin regulation
Tip 2 diyabetin (T2D) moleküler araştırması ve interlökin regülasyonu ile ilişkisi
ALAA NABEEL FATEH ALSULAIMAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. IRMAK POLAT
DR. ÖĞR. ÜYESİ SHİLAN KHAYRULA JABBAR
- Migren, küme ve onunla ilişkili olabilecek primer baş ağrılarında olası motor son plak işlev bozukluğunun tek -lif elektromiyografi yöntemi ile incelenmesi
Investigation of the motor end-plate dysfunction in migraine, cluster headache and associated primary headaches by single-fiber electromyography.
ARZU ÇOBAN