Geri Dön

Konjenital hipotiroidizmde yeni nesil dizileme ile hedeflenmiş gen mutasyon taraması

Gene mutation screening in congenital hypothyroidism by targeted next generation sequencing

PDF İndir

  1. Tez No: 696360
  2. Yazar: CENGİZ KARA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. AYHAN DAĞDEMİR
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, Genetik, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Endocrinology and Metabolic Diseases, Genetics, Child Health and Diseases
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2021
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ondokuz Mayıs Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 117

Özet

Giriş: Türkiye'de konjenital hipotiroidizm (KH) genetiği üzerine veri çok azdır. Ülkemizde yüksek sıklıkta gözlenen geçici KH genetik etiyolojisine yönelik herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Amaç: Yeni nesil dizileme (YND) ile geçici ve kalıcı KH genetik etiyolojisini araştırmak ve genetik verilerin tanı, tedavi ve prognoza etkisini değerlendirmek Yöntem: Çalışmaya normal, hiperplazik veya hipoplazik, tiroidi yerinde olan 48 KH olgusu dâhil edildi. Klinik verilere göre veya ilaç kesme denemesi sonrası olgular kalıcı KH, persistan hipertirotropinemi (PHT) ve geçici KH olarak üç nihai tanı grubuna ayrıldı. Illumina MiSeq platformunda KH'ye neden olduğu bilinen 23 gene yönelik dizi analizi yapıldı. Genetik veriler temelinde klinik tanılar gözden geçirildi, yeniden değerlendirme yapıldı ve genotip-fenotip ilişkileri incelendi. Bulgular: YND sonrası değerlendirmede 48 olgudan 10'unun (%21) nihai tanısı değişti ve 5 olguda ilaç tedavisi kesildi. Kalıcı KH (n:21), PHT (n:5) ve geçici KH (n:22) olgularının %65'inde (31/48), 11 gende, 17'si yeni, 32 heterozigot (het), 9 homozigot (hom), toplam 41 varyant saptandı. Olguların 22'si (%71) monogenik ve 9'u (%29) oligogenik varyantlara sahipti. Kalıcı KH olgularının %81'inde (17/21) TG (4 hom, 5 het), TSHR (4 hom), TPO (1 hom, 1 birleşik het) ve PAX8 (2 het); PHT olgularının %80'inde (4/5) TSHR (4 het) mutasyonları genetik etiyolojiyi açıkladı. Geçici KH olgularının %27'inde (6/22) DUOX2 (4 het), DOUXA2 (1 het) ve SLC26A4 (1 hom) mutasyonları saptanarak genetik neden belirlendi. Dört olguda bulunan FOXE1 (1 het), GNAS (2 het) ve TG-GNAS (2 het) varyantları ise geçici KH'de genetik faktörün rolü olabileceğini düşündürdü. Kalıcı KH grubunda DUOX2 (x2), SLC26A4, IYD, FOXE1 ve TG; PHT grubunda DUOXA2 ve geçici KH grubunda SLC5A5 genlerinde saptanan heterozigot varyantlar oligogenik tutulum ve klinik fenotipe katkı sağladı. Sonuç: Hedeflenmiş YND kalıcı KH ve PHT olgularının %80'inde genetik etiyolojiyi belirledi. Geçici KH olgularının yaklaşık yarısında genetik faktörlerin rol oynadığı tespit edildi. En sık saptanan genetik defektler TG, TSHR ve DOUX2 mutasyonları oldu. KH'de genotip-fenotip korelasyonun yüksek olduğu gözlendi. Genetik veriler olguların yaklaşık beşte birinde nihai tanıları ve dolayısıyla tedavileri değiştirdi.

Özet (Çeviri)

Background: In Turkey, data on the genetics of congenital hypothyroidism (CH) is very little. There is no study on the genetic etiology of transient CH observed with high frequency in our country. Objective: To investigate the genetic etiology of transient and permanent CH by next generation sequencing (NGS) and to evaluate the effect of genetic data on the diagnosis, treatment and prognosis. Method: Forty-eight CH cases with normal, hyperplastic or hypoplastic thyroid (gland-in-situ) were included in the study. According to clinical data or after a drug withdrawal trial, cases were divided into three definitive diagnosis groups as permanent CH, persistent hyperthyrotropinemia (PTH) and transient CH. Sequence analysis was performed for 23 genes known to cause CH on the Illumina MiSeq platform. Based on genetic data, clinical diagnoses were reviewed, re-evaluation was made and genotype-phenotype relations were assessed. Results: Definitive diagnosis has changed in 10 cases (21%) during the clinical re-evaluation after NGS, and treatment was discontinued in 5 cases. In 31 (65%) of 48 children with permanent CH (n: 21), PHT (n: 5) and transient CH (n: 22), a total of 41 variants, 17 novel, 32 heterozygous (het) and 9 homozygous (hom), were identified. Twenty-two (71%) of the cases had monogenic and 9 (%29) had oligogenic variants. In 81% (17/21) of permanent CH cases, genetic etiology was explained by TG (4 hom, 5 het), TSHR (4 hom), TPO (1 hom, 1 compound het) and PAX8 (2 het) mutations. Four cases of PHT had heterozygous TSHR mutations. In 27% (6/22) of transient CH cases, the genetic cause was clearly identified by detecting DUOX2 (4 het), DOUXA2 (1 het) and SLC26A4 (1 hom) mutations. FOXE1 (1 het), GNAS (2 het) and TG-GNAS (2 het) variants found in four cases suggested that genetic factor may play role in transient CH. Heterozygous variants detected in DUOX2 (x2), SLC26A4, IYD, FOXE1 and TG genes in the permanent CH group; DUOXA2 in the PHT and SLC5A5 in the transient CH contributed to the oligogenic involvement and clinical phenotype. Conclusion: Targeted NGS determined genetic etiology in 80% of persistent CH and PHT cases. Genetic factors were detected to play a role in approximately half of transient CH cases. The most common genetic defects were TG, TSHR and DOUX2 mutations. Genotype-phenotype correlation in CH was high. In one-fifth of the cases, genetic data changed the definitive diagnoses and thereby the treatments.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    817791

    Dishormonogenezli konjenital hipotirodi hastalarında yeni nesil dizi analizi ile genetik etiyoloji değerlendirilmesi

    Evaluation of genetic etiology with a new generation sequence analysis in congenital hypothrody patients with dishormonogenesis

    ÜMRAN POTA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıPamukkale Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SELDA AYÇA ALTINCIK

    PROF. DR. GÖKHAN OZAN ÇETİN

  2. Tez No

    788265

    Tiroid hormon sentez kusuru (dishormonogenez) düşünülen konjenital hipotiroidizmli çocuklarda tiroglobulin gen (TG) mutasyonlarının araştırılması

    Investigation of thyroglobulin gene (TG) mutations in children with congenital hypothyroidism and suspected thyroid hormone synthesis defect (dyshormonogenesis)

    MAHİR CEVİZOĞLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DOĞA TÜRKKAHRAMAN

  3. Tez No

    232131

    From mutations to disease mechanism in rett syndrome, breast cancer, and congenital hypothyroidism

    Rett sendromu, meme kanseri, ve konjenital hipotiroidizmde mutasyonlardan hastalık mekanizmasına

    İBRAHİM BARIŞ

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2008

    GenetikBoğaziçi Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ESRA BATTALOĞLU

  4. Tez No

    44966

    Konjenital hipotiroidide serum kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkalen fosfataz düzeyleri

    Başlık çevirisi yok

    FATMA KIRCI

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1995

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıklarıİstanbul Üniversitesi

    PROF.DR. SEZER HATEMİ

  5. Tez No

    271996

    Otoimmün olmayan primer konjenital hipotroidizmli Türk çocuklarında TSHR geni inaktivatör mutasyonlarının araştırılması

    TSHR gene ınactivator mutation screening in non-autoimmune primary hypothyroid Turkish children

    ASLIHAN KİRAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    GenetikErciyes Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YUSUF ÖZKUL

Geri Dön