Cholesterol uptake/trafficking, steroid biosynthesis and gonadotropin responsiveness in young women with poor ovarian response
Zayıf over yanıtına sahip olan genç kadınlarda granüloza hücrelerinde kolesterol alımı-trafiği, steroid biyosentezi ve gonadotropin yanıtı
- Tez No: 713163
- Danışmanlar: PROF. DR. ÖZGÜR ÖKTEM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Kadın Hastalıkları ve Doğum, Medical Biology, Obstetrics and Gynecology
- Anahtar Kelimeler: Biyosentez, Gonadal steroid hormonları, Gonadotropinler, Kadınlar, Kolesterol, Over, Steroidler, Yardımcı üreme teknikleri, Üreme-ürogenital fizyoloji, Ürogenital sistem, Biosynthesis, Gonadal steroid hormones, Gonadotropins, Women, Cholesterol, Ovary, Steroids, Assisted reproduction techniques, Reproduction-urogenital physiology, Urogenital system
- Yıl: 2021
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Üreme Tıbbı Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Yardımcı üreme teknikleri tedavisinde başarıyı belirleyen en önemli faktörlerden birisi overlerin gonadotropin uyarısına verdiği yanıt ve sonuçta elde edilen oosit sayısıdır. Zayıf over yanıtı elde edilen olgularda kısıtlı sayıda oosit ve embriyo eldesi sebebiyle canlı doğum şansı azalmaktadır. Over rezervi ilerleyen yaşla beraber azalmakta, buna bağlı olarak ileri yaş olgularda overlerin tedaviye yanıtı zayıf kalmaktadır. Genç olgularda gözlenen zayıf over yanıtının ise, yumurtalık rezervindeki azalma nedeniyle uyarılmaya cevap verebilecek folikül sayısının kısıtlı olmasına mı, yoksa granüloza hücrelerinin işlevlerindeki içsel bozukluklara mı bağlı olduğu konusu bilinmemektedir. Bu çalışmanın amacı, 35 yaşından genç, over stimülasyonuna normal ve zayıf yanıt veren IVF olgularından elde edilen luteal granüloza hücrelerini steroidojenik fonksiyon ve gonadotropin yanıtı açısından analiz etmek ve karşılaştırmaktır. Çalışma grubu, over stimülasyonu sonrası 3 ve daha az sayıda oosit eldesi ve anormal yumurtalık rezerv testine dayanarak zayıf over yanıtlı olgu olarak tanımlanan 20 olgudan oluşmaktadır. Kontrol grubunu ise normal over yanıtı alınan 20 olgu oluşturmaktadır. Her iki grup yaş ortalamaları açısından benzer olmalarına karşın, tavan E2 ve P4 seviyeleri, oosit eldesi ve klinik gebelik oranları, normal yanıt elde edilen olgulara kıyasla zayıf yanıt elde edilenlerde anlamlı derecede düşük olarak saptanmıştır. Benzer şekilde, zayıf yanıtlı olgulardan elde edilen granüloza hücrelerinin qRT-PCR ve immünoblot analizlerinde steroidojenik enzimlerin (StAR, 3HSD, aromataz), FSH ve LH reseptörlerinin daha düşük seviyede ifade edildiği gözlenmiştir. Zayıf yanıtlı olguların granüloza hücrelerinde in-vitro E2 ve P4 üretimi, normal yanıtlı olgulara oranla önemli ölçüde düşük olarak saptanmıştır. Ayrıca, zayıf yanıtlı olgulara ait hücrelerin eksojen FSH ve hCG uygulamasına daha zayıf bir yanıt verdiği belirlenmiştir. Konfokal mikroskopik görüntülemede, zayıf yanıtlı olguların hücrelerinde, normal yanıtlı gruba kıyasla steroidojenik enzimlere ait zayıf sinyal yoğunluğu, düşük mitokondriyal içerik, ve intrasitoplazmik lipid birikimi gözlenmiş, mitokondrilerle steroidojenik enzimler ve lipid damlacıklarının daha az oranda ko-lokalizasyon gösterdiği izlenmiştir. hızlandırılmış canlı hücre görüntüleme kayıtlarında, kolesterol alımı ve sitoplazmik birikimi, taşınması ve nihai olarak mitokondrilerle birlikte lokalizasyonu, zayıf yanıtlı grupta, normal yanıtlı gruba kıyasla geç ve düşük olarak gözlenmiştir. İmmünoblot analizi ve konfokal görüntüleme zayıf yanıtlı grupta LDL reseptörü ifadesinin, normal yanıtlı gruba oranla anlamlı derecede düşük olduğu saptanmıştır. Bulgular, zayıf over yanıtı elde edilen genç IVF olgularının granüloza hücrelerinde LDL reseptör ifadesi, kolesterol alımı, hücre içi trafiği, gonadotropin reseptör ifadesi, bazal ve gonadotropin uyarısı sonrası steroidojenik işlevlerde içsel kusurlar varlığını göstermektedir. Klinik açıdan bu bulgular, genç IVF olgularında gözlenen zayıf over yanıtının altında yatan sebebin sadece azalmış over rezervine bağlı kısıtlı folikül gelişimi olmadığını, granüloza hücrelerine ait içsel işlev bozukluklarını da içeren daha karmaşık patojenik mekanizmaların söz konusu olduğunu düşündürmektedir. Bu tip olgularda steroidogenezde ve gonadotropin yanıtında gözlenen kusurların, yalnızca luteal işlev değil, aynı zamanda foliküler faz büyüme özellikleriyle de ilişkili olması muhtemeldir.
Özet (Çeviri)
Poor ovarian response to stimulation is one of the most challenging conditions for clinicians that substantially decreases IVF success rates. It is characterized by suboptimal ovarian response to gonadotropin stimulation, low oocyte yield and live birth rates. Poor response is usually associated with advanced age as ovarian response declines with age-related loss in the ovarian follicle pool. It is not known whether poor response in young IVF patients is simply fewer follicle growth due to an early loss in ovarian reserve, or there are specific intrinsic perturbations in the functions of the GCs. The purpose of this study was to analyze and compare steroidogenic function and gonadotropin responsiveness of luteal GCs obtained from poor versus normal responding IVF patients younger than 35 years of age. The study group comprised 20 women who were diagnosed as poor responders based on a collection of ≤ 3 oocytes in the current ovarian stimulation cycle and an abnormal ovarian reserve test. The control group included 20 women with normal ovarian response. While the mean ages of the patients were comparable between two groups, peak E2 and P4 levels, oocyte yield and clinical pregnancy rates were significantly lower in the poor responders compared to the normal responders. The steroidogenic enzymes (StAR, 3HSD, aromatase) as well as FSH and LH receptors were expressed at significantly lower levels in the GCs of the poor responders in the qRT-PCR and immunoblot analyses. In-vitro E2 and P4 production of the GCs of the poor responders were significantly lower than those of the normal responders. Furthermore, these cells poorly responded to exogenously administered FSH and hCG. Confocal imaging showed that the GCs of the poor responders have weaker signal intensities of the steroidogenic enzymes, reduced mitochondrial content, smaller intracytoplasmic lipid accumulation defective co-localization of the mitochondria with steroidogenic enzymes and lipids compared to the normal responders. Confocal time-lapse live cell imaging revealed that the uptake of cholesterol and its cytoplasmic accumulation, transportation, and eventual co-localization with mitochondria were significantly delayed and reduced in the poor responders. The expression of LDL receptor was also reduced in the poor responders in the immunoblot analysis. Taken together, these findings demonstrate intrinsic defects in the LDL receptor expression, uptake/trafficking of cholesterol, gonadotropin receptor expression, and basal and gonadotropin-stimulated steroidogenesis in the GCs of young poor ovarian responders. From the clinical perspective, poor ovarian response in young individuals should not simply be regarded as fewer follicle growth due to diminished ovarian reserve and the underlying pathogenic mechanisms appear to be more complex. It is likely that observed defects in steroidogenesis and gonadotropin responsiveness impair not only luteal function but also follicular phase growth characteristics of the poor responders.
Benzer Tezler
- Hipertiroid'li hastalarda serum apolipoprotein A-I, A-II, B, T3, T4 trigliserid, kolesterol değerleri ile lipid elektroforez fraksiyonları
The Serum apolypoprotein A-I, AII, B, T3, T4, triglyceride, cholesterol values and the lipid electrophoresis fractions of the hyperthyroidous patients
TÜNAY KATRABIYIK (ŞENTÜRK)
- Trigliseridden zengin LDL ve HDL`nın lenfosit hücre kültüründeki kolesterol alışverişine etkileri
The Effects of triglyceride-rich LDL and HDL upon cholesterol influx and efflux in the lymphocyte culture
KURTULUŞ YILMAZ
- Luteal regresyonda liver X reseptör yolağının araştırılması
Investigation of liver X receptor pathway in luteal regression
MUSTAFA HİTİT
- TMEM97'nin (Transmembran protein 97) kanser hücrelerinde kolesterol metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünün araştırılması
Başlık çevirisi yok
YAHYA YOZBATIRAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Moleküler Tıpİstanbul Medeniyet ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURCU YÜCEL
- Investigation of LMF1 gene defects in patients with lipase deficiency by new generation sequence and literature review
Lipaz eksikliği bulunan hastalarda LMF1 geni defektlerinin yeni nesil dizileme ile incelenmesi ve literatür taraması
ŞEYMA ATEŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
GenetikBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ELİF SİBEL ASLAN
DR. ÖĞR. ÜYESİ CÜNEYD YAVAŞ