Development of hypoxia activatable G-quadruplex stabiliser for the regulation of gene expression
Gen anlatımı regülasyonu yapan hipoksi ile aktifleştirilebilir G-kuadrupleks stabilizatörlerinin geliştirilmesi
- Tez No: 728239
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜNDÜS ERBAŞ ÇAKMAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoteknoloji, Kimya, Biochemistry, Biotechnology, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: G-quadrupleks, Hipoksi, Onkogen Anlatımı, BODIPY, HIF1, G-quadruplex, Hypoxia, Oncogene Expression, BODIPY, HIF1
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Konya Gıda ve Tarım Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 97
Özet
DNA ve RNA üzerinde bulunan guanince zengin bölgeler Hoogsteen hidrojen bağıyla etkileşerek guanine-dörtlüsü oluşturabilirler. Guanin dörtlüleri arasındaki aromatik halkalar aracılığıyla oluşan - istiflenmesi G-kuadrupleks adı verilen motiflerin oluşmasını sağlar. Bu yapılar düzlemseldir ve stabiliteleri bazı ligandlar tarafından değiştirilebilir. G-kuadruplekslerin c-myc, c-kit, h-tert ve bcl-2 gibi onkogenlerin promotör bölgelerinde ve h-telo gibi bazı insan telomerlerinde bulunduğu bilinmektedir. G-kuadrupleksler polimeraz enziminin aktivitesini sekteye uğratarak gen ekspresyonunu engelleyebilir. Hipoksi yüksek metabolizma hızı, anormal kan damarları ve oksijen tedariğindeki düzensizliğe bağlı olarak bütün katı tümörlerde gözlemlenir. Kanser hücreleri, artan HIF1 trankripsiyon faktörü ekspresyonu aracılığıyla hipoksik koşullara adapte olabilir. HIF1 geninin promotör bölgesinde de G-kuadruplekslerin bulunduğu gözlemlenmiştir ve ekspresyonunu değiştirmek için bu G-kuadrupleksler stabilize edilebilirler. Tez projesi kapsamında, genel tümör markörü sayılan, oksijenin az olduğu indirgeyici ortamda aktifleşebilen G-kuadrupleks stabilizatörü tasarlanmıştır. Bu ajan - istiflemesi ve elektrostatik etkileşimle Guanin-dörtlüleri arasına girebilen ve G-kuadrupleksleri stabilize edebilen aromatik BODIPY-iskeletine sahiptir. Bu stabilizatörün inaktif hali nitrobenzil birimi içerir ve bu kısım BODIPY-iskeletindeki metil grupları ve nitrobenzil arasındaki sterik engel sebebiyle BODIPY-iskeletine neredeyse dik konumdadır. Bu koşullarda ajan guanin-dörtlüleri arasına giremez, hipoksik koşullarda enzimler aracılığıyla bu kısım indirgenir ve 1,6-eliminasyon reaksiyonlarıyla BODIPY-iskeletinden koparılır. Engellenmemiş düzlemsel yapısıyla aktifleşmiş ajan guanin-dörtlüleri arasına girebilir ve G-kuadrupleksleri stabilize edebilir. Sentezlenen ajanın aktifleşmiş halinin daha başarılı şekilde G-kuadrupleks stabilizasyonu yapabildiği gösterilmiş, onkogenlerin (c-myc, bcl-2) ve HIF1'nın ekspresyonunu hipoksik ortamda, önemli oranda engellediği görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Guanine-rich regions in DNA and RNA interact with each other via Hoogsteen hydrogen bonding and form G-quartets. - stacking derived from aromatic rings between G-quartets provides the formation of G-quadruplexes (G4). G4s are planar and their stability can be changed by certain ligands. G4s exist in promoter regions of some oncogenes including c-myc, c-kit, h-tert and bcl-2 and human telomeres, h-telo. Stabilized G4s interrupt polymerase enzyme to prevent gene expression. Hypoxia is observed in all solid tumors as a result of enhanced metabolism, aberrant blood vessels and oxygen supply. Cancer cells adapt to hypoxia by overexpressed HIF1 transcription factor which contains G4s in its promoter regions and can be stabilized to change its expression. Here in the thesis, a novel G-quadruplex stabilizer which is activated under hypoxic reducing environment characteristic to tumour, is designed. Hypoxia-activatable G-quadruplex stabilizer contains an aromatic BODIPY-backbone to intercalate between G-quartets via - stacking and electrostatic interactions therefore stabilize G4s. Inactive form of stabilizer has a nitrobenzyl moiety which is almost perpendicular to BODIPY backbone due to steric hindrance between nitrobenzyl and methyl groups of backbone. Therefore, the agent can not intercalate between G-quartets. The nitrobenzyl moiety is removed from backbone via reduction by enzymes of hypoxic environment followed by 1,6-elimination. Activated-agent with planar structure can intercalate between G-quartets and is shown to have enhanced G4 interaction and thereby expression of oncogenes (c-myc, bcl2) and HIF1 are decreased only under hypoxia.
Benzer Tezler
- Development of a dual-locked fluorescent probe and an organelle-targeted activity-based photodynamic therapy agent
İki kilitli floresan probun ve organel hedefli aktivite tabanlı fotodinamik terapi ajanın geliştirilmesi
AYÇA SAYMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilim ve TeknolojiKoç ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SAFACAN KÖLEMEN
DR. HANDE GÜNDÜZ KOÇAN
- Development of hypoxia-inducible factor-1 alpha and ghrelin-loaded core/shell fibrous scaffolds for improving vascularization and osteogenesis
Vaskülarizasyon ve osteogenezin iyileştirilmesi için hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 alfa ve ghrelin yüklü çekirdek/kabuk fibröz doku iskelelerinin geliştirilmesi
EREN KÜÇÜK
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyomühendislikOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. DİLEK KESKİN
PROF. DR. AYŞEN TEZCANER
- Regulation of cell migration by g-quadruplex stabilizers & development of hypoxia-sensitive therapeutic and imaging agents
G-quadruplex stabilizatörü ile hücre göçünün düzenlenmesi & hipoksi duyarlı terapötik ve görüntüleme ajanlarının geliştirilmesi
AMİNESENA BAŞER
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyoteknolojiKonya Gıda ve Tarım ÜniversitesiMalzeme Bilimi ve Nanoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜNDÜS ERBAŞ ÇAKMAK
- Kolesteatom patogenezinde Hipoksi ile indüklenen faktör, APC-Kaderin, Ki-67 antijeni, P27 proteinlerinin rolünün araştırılması
Investigated of Hypoxia inducible factor, APC-Cadherin, Ki?67 antigen and p27 proteins role in the cholesteatoma pathogenesis
SERKAN TÜRKİLİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2011
Kulak Burun ve BoğazMersin ÜniversitesiKulak Burun Boğaz Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL GÖRÜR
- Difüz parankimal akciğer hastalıklarında hipoksemi, egzersiz testi ve pulmoner arter basıncının sağkalım üzerine etkisi
Effect of hypoxia, exercise test and pulmonary arterial pressure on survival in diffuse parenchymal lung diseases
AYPERİ MERZİ ÖZTÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
Göğüs HastalıklarıAnkara ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. OYA KAYACAN