Biopolyester / natural polymer blends for biomedical applications
Biyomedikal uygulamalar için biyopoliester / doğal polimer harmanları
- Tez No: 733226
- Danışmanlar: PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 159
Özet
Kontrollü ilaç salım sistemleri ilaçların vücutta hedeflenen bölgelere güvenli bir şekilde taşınması ve terapötik etkilerinin iyileştirilmesi amacıyla geliştirilmiştir. Geleneksel ilaçlı tedavi yöntemlerinde, ilaç dolaşım sistemi ile sağlıklı bölgeler de dahil olmak üzere tüm vücuda yayılır ve hızlı bir şekilde vücuttan atılır. Bu durum ihtiyaç duyulan tedaviyi sağlamak için fazladan ilaç alımını gerektirmekte, bunun sonucu olarak da toksik etki, istenmeyen yan etkiler ve plazmadaki ilaç seviyesinde dalgalanmalara sebep olmaktadır. En önemli istenmeyen sonuçlardan biri de son yıllarda ilaçların istenen terapötik etkiyi sağlayabilmesi için yüksek dozajlarda uygulanması sonucunda antibiyotiklere karşı dirençli bakterilerin gelişmesi olmuştur. Bu çalışmada kontrollü olarak antibiyotik salımı gerçekleştirecek bir ilaç taşınım sistemi geliştirilerek bu soruna bir alternatif çözüm oluşturulması hedeflenmiştir. Son zamanlarda, ilacın hedeflenen bölgeye kontrollü bir şekilde taşınıp yavaş salınmasını sağlayan polimer bazlı ilaç taşınım sistemlerinin üretimi üzerine çalışmalar önem kazanmıştır. Polimer bazlı ilaç taşınım sistemlerinin üretiminde polimer filmleri, jeller, püskürtmeli kurutucu ile elde edilmiş polimer partikülleri ve elektroeğirme yöntemi ile elde edilmiş nanofiberler yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunlardan elektroeğirme yöntemi sıklıkla tercih edilen çok yönlü bir ilaç enkapsülasyon yöntemi olup, yüksek voltaj altında oldukça ince polimer fiberlerinin elde edildiği bir tekniktir. Terapötik ajanın elektroeğirme yöntemi ile enkapsülasyonu sayesinde diğer yöntemlerle hazırlanan ilaç taşınım sistemlerinde karşılaşılan kontrolsüz ilaç salımı ve düşük verim ile ilaç enkapsülasyonu gibi önemli sorunlar önlenebilmektedir. Bu yöntemin sağladığı yüksek yüzey alanı/hacim oranı ve poröz yapı sayesinde ilaç salımı üzerinde daha iyi kontrol sağlanabilmekte ve daha yüksek ilaç enkapsülasyon verimi elde edilebilmektedir. Ayrıca, elektroeğirme yöntemi ile üretilen nanofiberler hem yapısal hem de fonksiyonel olarak hücre dışı matriksini taklit etmektedir. Bu sayede bölgeye özel ilaç taşınımını, hücre bağlanmasını ve çoğalmasını desteklemektedir. Tüm bu özellikleri nanofiber yapıları doku mühendisliği ve yara örtüsü uygulamaları gibi biyomedikal alanlarda avantajlı konuma getirmektedir. Nanofiber yapıdaki ilaç taşınım sistemleri birçok aktif bileşiğin (antibiyotikler, antimiyositler, analjesikler, kanser ilaçları, büyüme faktörleri, nükleik asitler, vb.) değişik yollar ile (ağız, deri, diş eti, vb.) taşınmasında kullanılmaktadır. Sonuç ürünün özelliklerine bağlı olarak çeşitli doğal (jelatin, kitosan, kolajen, vb.) ve sentetik (poli(vinil alkol), poli(etilen oksit), poli(ε-kaprolakton), poli(laktik asit), vb.) polimerlerin kullanılması ile nanofiber yapılı ilaç taşınım sistemleri üretilmektedir. Polimer seçiminde ilaç salım mekanizması, polimer-ilaç etkileşimleri, mekanik özellikler ve antibakteriyel aktivite gibi özellikler gözetilmektedir. Kullanım alanına bağlı olarak, terapötik ajanlar nanofiberlere enkapsülasyon, batırma veya kaplama gibi yöntemler ile yüklenebilmektedir. İlaç molekülü polimerler ile birlikte karıştırılıp nanofiber üretimi gerçekleştirilebileceği gibi, nanofiber üretiminden sonra ilaç çözeltisi içerisine batırma yöntemi ile de nanofiber yapıya katılabilmektedir. Cilt, kimyasal, mekanik ve radyolojik dış etkenlere karşı bariyer görevini üstlenen ve bu sayede vücudun iç dengesinin sağlanmasında önemli rol oynayan kritik bir organdır. Bu sebeple, ciltte gerçekleşen herhangi bir yaralanma önemli sağlık problemlerine sebep olabilmektedir. Cilt her ne kadar kendi kendini yenileyebilme özelliğine sahip olsa da, yara iyileşmesi enfeksiyonlar sebebi ile gecikebilmekte ve bu durum antibiyotik kullanımını gerektirmektedir. Tetrasiklin hidroklorür ciltte meydana gelen yara veya yanıklarda meydana gelen bakteriyel enfeksiyonlarının tedavisinde yaygın olarak kullanılan bir antibiyotiktir. Tetrasiklin hidroklorür antibiyotiği, fibroblast hücrelerinin yenilenmesini hızlandırabilecek biyouyumlu polimerlerden meydana gelmiş bir nanofiber yapıya katılarak yara iyileştirme uygulamalarında kullanılabilmektedir. Bu çalışmada farklı oranlarda tetrasiklin hidroklorür yüklü poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton)/jelatin ve poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton)/jelatin/kitosan nanofiberleri üretilmiştir. Sentetik ve doğal polimerleri bir araya getirerek çok fonksiyonlu bir ilaç taşınım sisteminin geliştirilmesi amaçlanmıştır. Polimer çözeltisi kompleks hale geldikçe elektroeğirme sisteminin optimizasyonunun ve stabilizasyonunun zorlaşması, özellikle üçlü karışımlardan elde edilen nanofiberler ile ilgili çalışmaların sınırlı olmasına sebep olmaktadır ve bu sebeple çalışmaya özgün bir değer katmaktadır. Poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton) hidrofobik, yarı kristalin ve biyouyumlu bir kopolimer olup, tezden üretilmiş olan ikinci yayında pirinç kabuğu külüne immobilize edilmiş Candida antarctica B lipazı ile sentezi detaylı olarak incelenmiştir. Enzimatik olarak sentezlenen polimerlerin molekül ağırlıkları çoğunlukla düşük olduğundan elektroeğirme yöntemi ile düzgün yapıda fiber eldesi konusunda zorluklar ile karşılaşılabilmektedir. Bu nedenle literatürde enzimatik yolla sentezlenmiş polimerlerden nanofiber eldesi üzerine yapılan çalışmaların sınırlı olduğu görülmüştür. Enzimatik olarak sentezlenen polimerlerde kimyasal yöntemler ile sentezlenenlerden farklı olarak metal katalizör kalıntısı riski olmadığından, bu polimerler biyomedikal uygulamalar için daha güvenli malzemeler olarak görülmekte ve bu tezde sentetik polimer bileşeni olarak enzimatik yolla sentezlenen polimerin tercih edilmesi çalışmanın değerini arttırmaktadır. Nanofiber yapıya katılacak olan poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton) kopolimerinin, ilaç taşınım sistemine iyi tanımlanmış mekanik ve degradasyon özellikleri kazandırması ve hidrofobik oluşu sayesinde kontrolsüz su alımını önlemesi gibi avantajlar sağlaması amaçlanmıştır. Suda çözünebilen bir doğal polimer olan ve kolajenin hidrolizi ile elde edilen jelatin, toksik ve kansorejen olmayışı, biyouyumluluk ve biyobozunurluk özelliklerine sahip olması sayesinde ilaç taşınımı, yara iyileştirme ve doku mühendisliği gibi biyomedikal uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır. Jelatinin immünojenik yanıt oluşturmaksızın vücut tarafından kolayca kabul edilebilmesi, hücre çoğalmasını teşvik etmesi ve üzerindeki fonksiyonel gruplar sayesinde tedavisi amaçlanan bölgeye spesifik olarak ilaç taşınımı gerçekleştirebilmesi gibi özellikleri nanofiber yapılı ilaç taşınım sistemlerinde tercih edilmesini sağlamaktadır. Kitosan, kitinin kısmi deasetilasyonu ile elde edilen pozitif yüklü, polisakkarit yapıda bir biyopolimerdir. Biyobozunurluk, biyouyumluluk, antimikrobiyal aktivite, hücre adhezyon özellikleri ve toksik etki oluşturmayışı gibi öne çıkan özellikleri, kitosan biyopolimerini biyomedikal uygulamalar için elverişli hale getirmektedir. Kitosanın pozitif yüklü amino gruplarının negatif yüklü hücre dışı matriks ile etkileşime girebilmesi, hücre adhezyonunu ve çoğalmasını teşvik ederek özellikle yara iyileştirme uygulamaları için avantaj sağlamaktadır. Fakat, kitosanın yaygın olarak kullanılan organik çözücülerdeki çözünürlüğünün düşük olması, yüksek kristallinite ve viskoziteye sahip olması elektroeğirme prosesinde sorunlara sebep olmaktadır. Bu sorunun üstesinden gelebilmek ve kitosanın ilaç taşınım sistemine kazandıracağı faydalardan yararlanabilmek için poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton) kopolimeri ve jelatin ile harmanlanarak nanofiber üretimi gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada öncelikle, pirinç kabuğu külüne fiziksel adsorpsiyon ile immobilize edilmiş Candida antarctica B lipazı katalizörlüğünde, poli(ω-pentadekalakton) homopolimerlerinin sentezi gerçekleştirilmiştir. Halka açılması polimerizasyonu ile farklı reaksiyon sıcaklık ve sürelerinde yürütülen sentezler sonucunda elde edilen polimerlerin molekül ağırlıkları ve monomer dönüşüm oranları proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ile tespit edilmiştir. En yüksek molekül ağırlıklı polimer numunesi Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi, diferansiyel taramalı kalorimetri ve termal gravimetrik analiz yöntemleri ile karakterize edilmiştir. Daha önceki çalışmalarda immobilize edilmiş olan enzimin performansını ticari muadili olan Novozyme 435 enzimi ile kıyaslamak için bu enzim ile de polimerizasyon reaksiyonları gerçekleştirilmiş, pirinç kabuğu külüne immobilize edilmiş olan lipaz enziminin ticari enzim kadar başarılı ve bazı reaksiyon koşullarında ise daha aktif olduğu sonucuna varılmıştır. Düşük molekül ağırlıklı polietilen ile yakın termal ve mekanik özelliklere sahip olan poli(ω-pentadekalakton) homopolimerinin yüksek kristalinitesi sonucu organik çözücülerde çözünürlüğünün düşük olması çalışmaların ilerleyen aşamalarında elektroeğirme işleminde sorun yaratabileceğinden, tezin ikinci aşamasında ω-pentadekalakton monomerinin ε-kaprolakton monomeri ile kopolimerizasyonu gerçekleştirilmiştir. Kopolimerizasyon reaksiyonları, homopolimer sentezinde belirlenmiş olan en iyi reaksiyon koşullarında farklı monomer oranlarının uygulanması ile benzer prosedür ile yürütülmüştür. Kopolimerlerin molekül ağırlıklarının belirlenmesinde jel geçirgenlik kromatografisinden, monomer kompozisyonları ve dönüşümlerinin belirlenmesinde ise proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisinden yararlanılmıştır. Kopolimer yapısının daha iyi anlaşılabilmesi için karbon nükleer manyetik rezonans spektroskopisi uygulanmıştır. Poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton) kopolimerlerinin termal özelliklerinin belirlenmesinde diferansiyel taramalı kalorimetri ve termal gravimetrik analiz yöntemlerinden faydalanılmıştır. Enzimatik olarak sentezlenmiş olan bu kopolimerlerin geliştirilmiş olan termal özellikleri sayesinde poli(ε-kaprolakton) için bir alternatif olarak biyomedikal uygulamalarda kullanılabileceği sonucuna varılmıştır. En yüksek molekül ağırlığına sahip kopolimer üçüncü makalede jelatin doğal polimeri ile farklı oranlarda harmanlanarak elektroeğirme işlemine tabi tutulmuştur. Bu çalışma, ilaç yüklemesi öncesi için bir ön çalışma niteliğinde olup, taramalı elektron mikroskobu yardımı ile en uygun nanofiber yapıyı oluşturabilecek kopolimer/jelatin oranı belirlenmiştir. Ayrıca, ilerleyen çalışmalarda ilaç salım sistemi olarak kullanılması planlanan nanofiber yapılı bu harmanın, hidrolitik direncini arttırmak amacı ile uygun çapraz bağlama süresi belirlenmiştir (Temas açısı ölçümleri ve degradasyon testleri ile). Hazırlanan çapraz bağlı ve çapraz bağlı olmayan kopolimer/jelatin nanofiberleri spektroskopik ve termal analiz yöntemleri ile karakterize edilerek bir sonraki aşama olan ilaç yükleme için uygun oldukları gösterilmiştir. Dördüncü makalede, değişen oranlarda tetrasiklin hidroklorür antibiyotiği, bir önceki çalışmada belirlenmiş olan oranlarda poli(ω-pentadekalakton-ko-ε-kaprolakton) kopolimeri ve jelatin içeren polimer çözeltisi ile homojen olarak karıştırılarak doğrudan yöntem ile ilaç yüklemesini gerçekleştirmek üzere elektroeğirme işlemine tabi tutulmuştur. Tetrasiklin hidroklorür yüklü kopolimer/jelatin nanofiberlerinin yüzey morfolojisi taramalı elektron mikoskobu ile karakterize edilmiştir. Moleküler yapıdaki değişimler ise Fourier dönüşümlü kızılötesi spektroskopisi ve enerji dağılımlı X-ışını spektroskopisi ile tespit edilmiştir. Kristalin yapının ve ilaç molekülünün yapıya uygun bir şekilde katıldığının ispatı için X ışınları kırınımı analizi ve diferansiyel taramalı kalorimetri yöntemlerinden faydalanılmıştır. Ayrıca termal özelliklerin karakterizasyonunda da yine diferansiyel taramalı kalorimetri ve termal gravimetrik analiz uygulanmıştır. İlaç salım testleri uygulanarak ilaç salım profilleri çıkarılmış ve matematiksel modelleme yöntemleri ile ilacın taşınım şekli araştırılmıştır. Son olarak, antibiyotik yüklü kopolimer/jelatin nanofiberlerinin Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı antibakteriyel aktivitesi araştırılmıştır. İkili kopolimer/jelatin nanofiber yapılı ilaç salım sisteminin başarılı sonuçlar vermesi üzerine, çalışmanın son aşaması olan üçlü kopolimer/jelatin/kitosan karışımlarının hazırlanarak tetrasiklin hidroklorür salımında kullanımı çalışmalarına geçilmiştir. Üçlü karışımda kopolimer miktarı sabit tutularak farklı jelatin/kitosan oranları denenmiş ve elde edilen nanofiberlerin yüzey morfolojileri taramalı elektron mikroskobu ile karakterize edilmiştir. En uygun nanofiber yapısını oluşturan oranlarda kopolimer, jelatin ve kitosan içeren polimer çözeltisine farklı oranlarda tetrasiklin hidroklorür antibiyotiği katılarak elde edilen homojen karışım elektroeğirme işlemine tabi tutulmuş ve yüzey morfolojileri karakterize edilmiştir. Elde edilen ilaç yüklü kopolimer/jelatin/kitosan nanofiberleri bir önceki makalede uygulanan yöntemler ile karakterize edilmiş, ilaç salım profilleri çıkarılmış ve antibakteriyel aktiviteleri araştırılmıştır. Sonuç olarak, elde edilen sonuçlar üretilen tetrasiklin hidroklorür antibiyotiği yüklü kopolimer/jelatin ve kopolimer/jelatin/kitosan nanofiberlerinin yara iyileştirme uygulamalarında kullanılabileceğini göstermiştir.
Özet (Çeviri)
Development of antibiotic-resistant bacteria has become a significant problem in recent years. Burst release and rapid removal of active ingredient in conventional antibiotic formulations have brought out the need of multiple dosing applications in order to provide desired therapeutic effect. However, this may lead serious side effects such as development of antibiotic-resistant bacteria. In this thesis, it is aimed to fabricate an antibiotic delivery system with optimal release kinetics that will overcome this problem. In recent years, fabrication of biocompatible electrospun nanofibers for drug delivery applications is the subject of increased interest, since they mimic the extracellular matrix, provide high surface area, and controlled drug release. In the present study, natural polymers (gelatin or both gelatin and chitosan) were blended with enzymatically synthesized biopolyester, poly(ω-pentadecalactone-co-ε-caprolactone) copolymer (PDL-CL), in order to obtain a synergetic effect. By the use of synthetic and natural polymers together, it was aimed to combine well-defined degradation and mechanical properties of a synthetic polymer with biocompatibility, cell adhesivity, and ability of site-specific delivery due to their functional groups of natural polymers. In this way, PDL-CL/gelatin and PDL-CL/gelatin/chitosan nanofibrous membranes were fabricated for controlled delivery of tetracycline hydrochloride (TCH) which is a commonly preferred antibiotic for treatment of skin infections resulted from a cut, burn or surgical operation. PDL-CL copolymer was synthesized by the catalysis of a home-made immobilized enzyme, Candida antarctica lipase B (CALB) immobilized onto rice husk ashes (RHA) via physical adsorption. Lipase-catalyzed copolymerization studies are limited and there is an increasing interest to improve material features by this way. Moreover, utilization of an enzymatically synthesized polymer rather than a polymer synthesized by organometallic catalysts in a formulation that will be used for a biomedical application may be advantageous, since the resulting product will be metal-free. Electrospinning of an enzymatically synthesized polymer is a challenging issue due to their low molecular weights, therefore studies that cover fabrication of electrospun nanofibrous drug delivery systems using an enzymatically synthesized polymer are limited in literature. In the first part of this study, poly(ω-pentadecalactone) (PPDL) homopolymers were synthesized by CALB immobilized onto RHA via physical adsorption. Ring opening polymerization of ω-pentadecalactone was carried out at various temperature and time periods. Molecular weights and monomer conversions of resulting polymer samples were determined by proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR) spectroscopy. Samples were further characterized by Fourier-transform infrared spectroscopy (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC) and thermal gravimetric analysis (TGA). Additionally, PPDL synthesis performance of home-made enzyme was shown to be comparable with commercial immobilized form of CALB (Novozyme 435). Thermal and mechanical properties of PPDL was similar to low density polyethylene (LDPE). However, its high crystallinity limited solubility in common organic solvents which may cause problems in electrospinning process. Thus, in the second part, ω-pentadecalactone was copolymerized with ε-caprolactone under best polymerization conditions determined for PPDL synthesis. PDL-CL copolymers were synthesized with varied monomer ratios via same procedure described in the first article. Molecular weights of copolymers were measured using gel permeation chromatography (GPC) and monomer conversions and compositions were determined by 1H-NMR. Copolymer structure was detailly characterized using carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy (13C-NMR). Thermal properties of the copolymers were identified via DSC and TGA. Consequently, PDL-CL copolymers were found to be good alternatives to widely used poly(ε-caprolactone), with their rapid polymerization tendency, higher molecular weights, and improved thermal features. In the third article, which served as a pre-study for preparation of drug-loaded nanofibrous membranes, PDL-CL copolymer with highest molecular weight was blended with gelatin in different ratios and electrospun. By the use of scanning electron microscopy (SEM), appropriate PDL-CL/gelatin ratio was determined based on fiber morphologies. Additionally, proper cross-linking period was figured out in order to enhance the hydrolytic resistance of nanofibrous membrane based on water contact angle measurements and degradation tests. Both neat and cross-linked PDL-CL/gelatin nanofibrous membranes were characterized via spectroscopic and thermal analysis methods and shown to be convenient for the drug loading application. In the fourth article, varied amounts of tetracycline hydrochloride (TCH) antibiotic were homogenously mixed with PDL-CL/gelatin blend and electrospun. Surface morphology of TCH-loaded PDL-CL/gelatin nanofibers were characterized using SEM. Changes in the molecular structures were detected by the help of FTIR and energy-dispersive X-ray spectroscopy (EDS). Crystalline structure of the TCH-loaded membrane and incorporation of drug molecule were investigated by X-ray diffraction (XRD) analysis and DSC. Also, DSC and TGA were performed to determine the thermal behavior of nanofibrous membranes. Besides, in vitro TCH release studies were conducted and release profiles were modelled. Antibacterial activity of TCH-loaded PDL-CL/gelatin nanofibrous membranes were tested against both Gram-positive and Gram-negative bacteria. Based on the successful results obtained for TCH-loaded binary blend PDL-CL/gelatin nanofibrous membranes, the last part of the thesis which covers fabrication of TCH-loaded triple blend PDL-CL/gelatin/chitosan nanofibrous membranes was completed. By keeping the ratio of copolymer constant, triple blends with various gelatin/chitosan ratios were prepared. PDL-CL/gelatin/chitosan ratio that resulted in most suitable surface morphology was determined by using SEM and applied in TCH-loading. Varied amounts of TCH-loaded PDL-CL/gelatin/chitosan nanofibrous membranes were characterized with similar methods used in previous article. In-vitro TCH release studies were conducted and mathematical modelling methods were applied in order to identify the type of mass transfer. Finally, antibacterial activities were investigated for a wide-spectrum effectiveness. Consequently, all these studies showed that, PDL-CL/gelatin and PDL-CL/gelatin/chitosan nanofibrous membranes have a potential for TCH antibiotic delivery to be applied in wound healing.
Benzer Tezler
- Controlled delivery of chalcone via biopolyester nanohybrid
Biyopoliester nanohibrit ile kalkonun kontrollü salımı
YASEMİN KAPTAN
Doktora
İngilizce
2022
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- Biopolyester synthesis by enzymatic catalysis and development of nanohybrid systems
Enzimatik kataliz yoluyla biyopoliester sentezi ve nanohibrit sistemlerin geliştirilmesi
MEDİHA HALE ÖZTÜRK DÜŞKÜNKORUR
Doktora
İngilizce
2012
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. LUC AVEROUS
PROF. DR. YÜKSEL GÜVENİLİR
- Biomedical application of an enzymatically synthesized biopolyester
Enzimatik olarak sentezlenmiş bir biyopoliesterin biyomedikal uygulaması
ŞENOL BEYAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FATOŞ YÜKSEL GÜVENİLİR
- Bariyer özellikleri iyileştirilmiş biyonanokompozitlerin geliştirilmesi
Development of bionanocomposites with enhanced barrier properties
GÜLŞAH KESKİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Kimya MühendisliğiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MUALLA ÖNER
- Doymamış bakteriyel polyester üzerine metil metakrilatın graft kopolimerizasyonu
Graft copolymerizastion of metylmethacrylate onto bacterial polyester containing unsaturated side chains
SONGÜN İLTER