Modulation of the neuroinflammatory response following genetic and environmental manipulations in the zebrafish (Danio rerio)
Zebra balığında (Danio rerio) genetik ve çevresel manipülasyonların ardından nöroinflamatuar yanıtın modülasyonu
- Tez No: 734557
- Danışmanlar: PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Nöroloji, Biology, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Nörobilim Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Nörobilim Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 141
Özet
Yaşlanma, organizmaların işlevsel ve fiziksel gerileme yaşadığı kaçınılmaz bir süreçtir. Mitokondriyal disfonksiyon, telomer yıpranması ve proteostaz kaybı gibi hücresel değişiklikler bu sürecin ana bileşenlerini oluşturur. Beyin yaşlanmasının ayırt edici özelliklerinden biri, beynin artan inflamatuar durumudur. Bu sürece nöroinflamasyon adı verilir ve hem nörodejeneratif bozuklukların gelişiminde hem de sağlıklı yaşlanmada görülür. Mikroglia ve astrositlerin aşırı aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ve reaktif oksijen türlerinin artan salgılanması, NLRP3/NALP3 inflamatuar aktivasyonu ve NF-κB sinyal yolunun upregülasyonu, nöroinflamasyonun belirteçleri arasındadır. Memeli rapamisin yolu (mTOR) hedefi yoluyla düzensiz besin algılaması, bozulmuş nörojenez ve zamanla sinaptik bütünlük bu sürecin ortak sonuçları arasındadır. Genetik yatkınlık da iltihaplanmaya karşı savunmasızlığa katkıda bulunan başka bir faktördür. Bu nedenle inflamasyonu stimüle eden ajanların etkilerini ve genetik yatkınlığı araştırmak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu nedenle, bu çalışma, hem zebra balığı embriyoları hem de yetişkinler için inflamatuar uyarıcı bir ajan olarak bakır sülfat geliştirmeyi amaçladı. Bu amaçla uzun süreli ve kısa süreli bakır sülfat embriyo tedavi çalışmaları gerçekleştirdik. Gen ekspresyonu sonuçları, inflamatuar yanıtın, erken dönemde proinflamatuar belirteçleri artırarak ve daha sonra anti-inflamatuar sitokinleri artırarak embriyolarda oldukça tahmin edilebilir olduğunu gösterdi. İkinci olarak, iltihabın mTOR sinyalizasyonu ve sinaptik bütünlük üzerindeki etkisini araştırmak için çok yaşlı (38 aylık) zebra balığı hayvanlarında bakır sülfat ve rapamisin tedavisi gerçekleştirdik. Protein ekspresyonu sonuçları, rapamisinin çok yaşlı hayvanlarda mTOR supresyonu için etkili olduğunu ancak bakır sülfatın güçlü bir inflamatuar yanıtı uyaramadığını gösterdi. Ayrıca, sinaptik bütünlük belirteçleri, çok yaşlı hayvanlarda tedavi grupları arasında çoğunlukla stabildi. Son olarak, aşırı aktif mTOR sinyalinin etkisini ve inflamasyonun ilerlemesinde bunu tersine çevirme olasılığını değerlendirmek için tsc2+/- yetişkin hayvanları kullandık ve çok yaşlı (33 aylık) tsc2+/- yetişkinlere rapamisin tedavisi uyguladık. Karşılaştırmalı olarak, aşağı regüle edilmiş bir mTOR yoluna sahip çok yaşlı (43 aylık) ztor+/- hayvanlarda bakır sülfat maruziyetinin etkisini anlamak istedik. Sonuçlar, proinflamatuar sitokinler ve otofaji belirteçleri açısından yabanıl tip ve tsc2+/- hayvanlar arasında rapamisin etkisinin önemli olmadığını gösterdi. Benzer şekilde, proinflamatuar belirteçler için bakır sülfat etkisi, yabanıl tip ve ztor+/- hayvanlar arasında farklı değildi. Bununla birlikte, mutantlarda otofaji belirteçleri önemli ölçüde azaldı. Sonuç olarak, bu çalışma yaşlanmanın beyindeki inflamatuar yanıtın düzenlenmesini etkilediğini göstermiştir. Ayrıca, mTOR yolu üzerindeki genetik manipülasyonlar, yaşlanma sürecinde beynin nöroinflamatuar profilini araştırmak için çok önemli bilgiler sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
Aging is an inevitable process through which organisms experience functional and physical decline. Cellular changes such as mitochondrial dysfunction, telomere attrition, and loss of proteostasis constitute the main components of this process. One of the hallmarks of brain aging is the increased inflammatory status of the brain. This process is named neuroinflammation and is seen both in the development of neurodegenerative disorders and in healthy aging. The over-activation of microglia and astrocytes increased secretion of pro-inflammatory cytokines and reactive oxygen species, NLRP3/NALP3 inflammasome activation, and the upregulation of NF-κB signaling pathway are among the markers of neuroinflammation. Deregulated nutrient sensing through mammalian target of rapamycin pathway(mTOR), impaired neurogenesis, and synaptic integrity over time are among the common outcomes of this process. Genetic susceptibility is also another factor to contribute the vulnerability to inflammation. Therefore, further studies are necessary to investigate the effects of the inflammation-stimulating agents and the genetic susceptibility. Thus, this study aimed to develop copper sulfate as an inflammatory stimulating agent for both zebrafish embryos and adults. For this objective, we conducted long-term and short-term copper sulfate embryo treatment studies. The gene expression results showed that the inflammatory response was quite predictable in embryos by increasing pro-inflammatory markers early on and later increasing anti-inflammatory cytokines. Secondly, we conducted copper sulfate and rapamycin treatment in very old (38 months) zebrafish animals to investigate the impact of the inflammation on mTOR signaling and synaptic integrity. The protein expression results indicated that rapamycin was effective for mTOR suppression in very old animals but copper sulfate was not able to stimulate a robust inflammatory response. Also, synaptic integrity markers were mostly stable among treatment groups in very old animals. Finally, we used tsc2+/- adult animals and applied rapamycin treatment to very old (33 months) tsc2+/- adults to assess the effect of overactive mTOR signaling and the possibility of reversing this in the progression of inflammation. Comparatively, we wanted to understand the effect of copper sulfate exposure in very old (43 months) ztor+/- animals that have a downregulated mTOR pathway. The results showed that the rapamycin effect was not significant between wild-type and tsc2+/- animals in terms of pro-inflammatory cytokines and autophagy markers. Similarly, the copper sulfate effect was not different between wild type and ztor+/- animals for pro-inflammatory markers. However, autophagy markers decreased significantly in mutants. In conclusion, this study showed that aging affects the regulation of the inflammatory response within the brain. Also, genetic manipulations on the mTOR pathway would provide crucial insights to investigate the neuroinflammatory profile of the brain in the course of aging.
Benzer Tezler
- Sıçanlarda deneysel sistemik inflamasyonda all-trans retinoik asit (ATRA)'in hipokampustaki etkilerinin EphA4 ve EphB2 ekspresyonu ile araştırılması
Investigation of the effects of all-trans retinoic acid (ATRA ) in hippocampus in experimental systemic inflammation in rats by EphA4 and EphB2 expression
SENEM ESİN YAVAŞ
Doktora
Türkçe
2024
Histoloji ve EmbriyolojiBursa Uludağ ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMİHA ERSOY
- The effect of vitamin E derivatives on Neuroinflammation and NOX2 regulation
Vitamin E türevlerinin Nöroinflamasyonun ve NOX2'nin düzenlemesi üzerıne etkileri
SENA ÜNVER
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
BiyokimyaBahçeşehir ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YEŞİM NEĞİŞ
DOÇ. DR. TİMUÇİN AVŞAR
- Impact of the inflammatory process in the aging brain: Evidence from in vitro and ex vivo models
Yaşlanan beyinde inflamasyon sürecinin etkisi: In vıtro ve ex vıvo modellerinden elde edilen kanıtlar
SERENA SEVDİYE AKTÜRK
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
- Parkinson hastalığı hücresel modelinde inflamasyonun ve inflamasyon sonrası uygulanan N-asetilsisteinin H4 hücrelerindeki LAG3 ve TLR2 reseptörleri üzerine etkisi
The effect of inflammation and post-inflamatory administration of n-acetylcysteine on LAG3 and TLR2 receptors of H4 cells in the cellular (in vitro) model of parkinson's disease
ZEYNEP BENGİSU KAYA
Doktora
Türkçe
2021
Histoloji ve EmbriyolojiHacettepe ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. PERGİN ATİLLA
- Akut serebrovasküler olay geçiren hastalarda serum triptofan mitabolit düzeylerinin klinik önemi
Clinical significance of serum tryptophan metabolite levels in patients with acute cerebrovascular accident
MOHAMMAD AHMAD BIK