Identification of actionable drug targets in triple-negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde hedeflenebilir adayların belirlenmesi
- Tez No: 761664
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Onkoloji, Biology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 370
Özet
Üçlü/triple negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup tüm vakaların %15-20'sini temsil etmektedir. Klinik kullanımı onaylanmış hedefli terapilerin azlığından dolayı, bu hastalar hala kemoterapi ile tedavi edilmektedir. TNMK hastaları başlangıçta, diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla, kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt verse de birincil ve kazanılmış kemoterapi direnci yüzünden tedavi başarısı azalmakta ve hastalar olumsuz olarak etkilenmektedir. Bu yüksek yanıt oranıyla birlikte kemoterapi ilaçlarının yaygın/ulaşılabilir ve görece uygun maliyetli oluşu göz önüne alındığında, birincil ve kazanılmış dirence yol açan ya da katkı sağlayan moleküler mekanizmaların ortaya konulması hala önem teşkil etmektedir. Bu bağlamda, dirence yol açan faktörleri belirlemek için, projemizde 9 kazanılmış direnç hücre ve 3 kazanılmış direnç ksenograft modeli geliştirip 4 de novo direnç hücre modeli kullandım. Modelleri köken aldıkları parental hücrelere kıyaslayarak protein seviyesinde karakterizasyonlarını gerçekleştirdim ve kemoterapi direncinden sorumlu bazı aday proteinleri saptadım. Deneysel ve biyoinformatik metotları harmanlayarak i) antimetabolitler gemsitabin ve 5-fluorourasil için ER stres indükleyicileri ile p38 ve JNK MAPK ve PI3K/AKT; ii) anti-mikrotübül ajan paclitaksel için ikili EGFR/HER2, EGFR, SRC ve CDK1; iii) alkilleyici ajan sisplatin için FAK ve ikili PI3K/mTOR ve iv) topoizomeraz II inhibitörü doksorubisin için FAK, SRC ve PI3K/AKT inhibitörlerinin birincil ve kazanılmış direnç konusunda kliniğe uygulanabilirliğini gösterdim. Akabinde, birincil ve kazanılmış direncin temelinde yer alan moleküler faktörlerin büyük oranda örtüştüğünü ancak tamamıyla aynı olmadığını gözlemledim. Bunun yanı sıra, ikinci ve üçüncü sıra tedavi seçiminde yol gösterebileceği düşüncesi ile kazanılmış direnç hücre modellerinin diğer sınıflara ait kemoterapi ajanlarına yanıt ve direnç durumunu inceledim. Sonuç olarak, daha önce başka tedavi almış ya da almamış TNMK hastalarının tedavisi için kemoterapi-küçük molekül inhibitör kombinasyonlarından nasıl faydalanılabileceğini rasyonel bir yaklaşımla ortaya koydum. Diğer bir ifadeyle, düşük dozda kemoterapi ve hedefli terapi kombinasyonları kullanarak gelecekteki in vivo testler için umut vadeden klinik öncesi in vitro veriler sundum.
Özet (Çeviri)
Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of the breast cancer, representing 15-20% of all cases. Due to a lack of clinically available/approved targeted therapies, TNBC patients are still in desperate need of chemotherapy. Although TNBC patients initially have relatively high rates of response to chemotherapy, de novo and acquired resistance constitute a major problem, leading to worsened patient outcomes. Considering the initial high response rates and broad availability and affordability of the chemotherapy agents, it is of great utility to explore the molecular mechanisms driving or contributing to de novo and acquired chemoresistance. Therefore, I developed 9 acquired resistant cell lines and 3 acquired resistant xenografts and harnessed 4 de novo TNBC chemoresistance models to identify the resistance-driving factors for each chemotherapy class/agent. Following characterization of these models in comparison to their parental counterparts at protein level, I determined few candidate proteins involved in chemoresistance. By combining experimental and bioinformatic approaches, I showed translational potential of i) p38 and JNK MAPK, and PI3K/AKT inhibitors, and ER stress inducers in de novo and acquired resistance against antimetabolite chemotherapy agents such as gemcitabine and fluorouracil; ii) dual EGFR/HER2, EGFR, SRC and CDK1 inhibitors against an antimicrotubule agent, paclitaxel; iii) FAK and dual PI3K/mTOR inhibitors against an alkylating chemotherapy agent, cisplatin, and iv) FAK, SRC and PI3K/AKT inhibitors against a topoisomerase II inhibitor, doxorubicin. I further observed that molecular underpinnings of de novo and acquired resistance were largely overlapping albeit not the same. We have also investigated cross chemotherapy resistance patterns in each acquired cell line model, which can guide second- or third-line treatment selection. As a result, I present a rational approach to exploit chemotherapy-small molecule inhibitor combinations for previously untreated or treated TNBC patients. In other words, using low-dose chemotherapy and targeted therapy combinations we provide promising preclinical in vitro data for future in vivo testing.
Benzer Tezler
- Özel sağlık kuruluşlarında sağlıkçalışanlarının psikolojik dayanıklık düzeylerinin demografik etkenler ve çalışma koşulları açısından değerlendirilmesi
Evaluation of psychological resilance levels of health workers in private health care institutions in terms of demographic factors and working conditions
TUĞBA FIRAT
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
Sağlık Yönetimiİstanbul Kent ÜniversitesiSağlık Yönetimi Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ BURCU GÜDÜCÜ
- The consequences of women workplace culture in Arabic-speaking countries
Arapça konuşulan ülkelerde kadın işyeri kültürünün sonuçları
ASHJAN ALİ HAMOOD SHAMSAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
İşletmeİstanbul Gelişim Üniversitesiİşletme (İngilizce) Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ASLIHAN ÜNAL
- Satış adedini etkileyen değişkenlerin keşfi ve duyarlılık analizi uygulaması: E-ticaret örneği
Discovery of variables affecting the number of sales and application of sensitivity analysis: E-commerce example
RABİA AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FETHİ ÇALIŞIR
- Öğretmen profesyonelliğini açıklayan değişkenlerin belirlenmesi: TALIS 2018
Identification of variables explaining teacher professionalism: TALIS 2018
NAİLA RUSTAMOVA
- Bilgi merkezi hizmetlerinin kullanıcılar tarafından kullanım tepki durumlarının veri madenciliği yaklaşımı ile incelenmesi
Examination of user response states to information center services using a data mining approach
ENGİN DAYAN
Doktora
Türkçe
2025
Dokümantasyon ve EnformasyonVan Yüzüncü Yıl Üniversitesiİstatistik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MAHMUT KARA