Identification of actionable drug targets in triple-negative breast cancer
Üçlü negatif meme kanserinde hedeflenebilir adayların belirlenmesi
- Tez No: 761664
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN İSMAİL GÖKTUNA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Onkoloji, Biology, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2022
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 370
Özet
Üçlü/triple negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup tüm vakaların %15-20'sini temsil etmektedir. Klinik kullanımı onaylanmış hedefli terapilerin azlığından dolayı, bu hastalar hala kemoterapi ile tedavi edilmektedir. TNMK hastaları başlangıçta, diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla, kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt verse de birincil ve kazanılmış kemoterapi direnci yüzünden tedavi başarısı azalmakta ve hastalar olumsuz olarak etkilenmektedir. Bu yüksek yanıt oranıyla birlikte kemoterapi ilaçlarının yaygın/ulaşılabilir ve görece uygun maliyetli oluşu göz önüne alındığında, birincil ve kazanılmış dirence yol açan ya da katkı sağlayan moleküler mekanizmaların ortaya konulması hala önem teşkil etmektedir. Bu bağlamda, dirence yol açan faktörleri belirlemek için, projemizde 9 kazanılmış direnç hücre ve 3 kazanılmış direnç ksenograft modeli geliştirip 4 de novo direnç hücre modeli kullandım. Modelleri köken aldıkları parental hücrelere kıyaslayarak protein seviyesinde karakterizasyonlarını gerçekleştirdim ve kemoterapi direncinden sorumlu bazı aday proteinleri saptadım. Deneysel ve biyoinformatik metotları harmanlayarak i) antimetabolitler gemsitabin ve 5-fluorourasil için ER stres indükleyicileri ile p38 ve JNK MAPK ve PI3K/AKT; ii) anti-mikrotübül ajan paclitaksel için ikili EGFR/HER2, EGFR, SRC ve CDK1; iii) alkilleyici ajan sisplatin için FAK ve ikili PI3K/mTOR ve iv) topoizomeraz II inhibitörü doksorubisin için FAK, SRC ve PI3K/AKT inhibitörlerinin birincil ve kazanılmış direnç konusunda kliniğe uygulanabilirliğini gösterdim. Akabinde, birincil ve kazanılmış direncin temelinde yer alan moleküler faktörlerin büyük oranda örtüştüğünü ancak tamamıyla aynı olmadığını gözlemledim. Bunun yanı sıra, ikinci ve üçüncü sıra tedavi seçiminde yol gösterebileceği düşüncesi ile kazanılmış direnç hücre modellerinin diğer sınıflara ait kemoterapi ajanlarına yanıt ve direnç durumunu inceledim. Sonuç olarak, daha önce başka tedavi almış ya da almamış TNMK hastalarının tedavisi için kemoterapi-küçük molekül inhibitör kombinasyonlarından nasıl faydalanılabileceğini rasyonel bir yaklaşımla ortaya koydum. Diğer bir ifadeyle, düşük dozda kemoterapi ve hedefli terapi kombinasyonları kullanarak gelecekteki in vivo testler için umut vadeden klinik öncesi in vitro veriler sundum.
Özet (Çeviri)
Triple-negative breast cancer (TNBC) is the most aggressive subtype of the breast cancer, representing 15-20% of all cases. Due to a lack of clinically available/approved targeted therapies, TNBC patients are still in desperate need of chemotherapy. Although TNBC patients initially have relatively high rates of response to chemotherapy, de novo and acquired resistance constitute a major problem, leading to worsened patient outcomes. Considering the initial high response rates and broad availability and affordability of the chemotherapy agents, it is of great utility to explore the molecular mechanisms driving or contributing to de novo and acquired chemoresistance. Therefore, I developed 9 acquired resistant cell lines and 3 acquired resistant xenografts and harnessed 4 de novo TNBC chemoresistance models to identify the resistance-driving factors for each chemotherapy class/agent. Following characterization of these models in comparison to their parental counterparts at protein level, I determined few candidate proteins involved in chemoresistance. By combining experimental and bioinformatic approaches, I showed translational potential of i) p38 and JNK MAPK, and PI3K/AKT inhibitors, and ER stress inducers in de novo and acquired resistance against antimetabolite chemotherapy agents such as gemcitabine and fluorouracil; ii) dual EGFR/HER2, EGFR, SRC and CDK1 inhibitors against an antimicrotubule agent, paclitaxel; iii) FAK and dual PI3K/mTOR inhibitors against an alkylating chemotherapy agent, cisplatin, and iv) FAK, SRC and PI3K/AKT inhibitors against a topoisomerase II inhibitor, doxorubicin. I further observed that molecular underpinnings of de novo and acquired resistance were largely overlapping albeit not the same. We have also investigated cross chemotherapy resistance patterns in each acquired cell line model, which can guide second- or third-line treatment selection. As a result, I present a rational approach to exploit chemotherapy-small molecule inhibitor combinations for previously untreated or treated TNBC patients. In other words, using low-dose chemotherapy and targeted therapy combinations we provide promising preclinical in vitro data for future in vivo testing.
Benzer Tezler
- Satış adedini etkileyen değişkenlerin keşfi ve duyarlılık analizi uygulaması: E-ticaret örneği
Discovery of variables affecting the number of sales and application of sensitivity analysis: E-commerce example
RABİA AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FETHİ ÇALIŞIR
- A composed technical debt identification methodology to predict software vulnerabilities
Yazılım zafiyetlerini tahmin etmek için kapsamlı bir teknik borç tanımlama yöntemi
RUŞEN HALEPMOLLASI
Doktora
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE TOSUN KÜHN
- Linking national business system with firm level innovation: The mediating role of intellectual capital and absorptive capacity
Firma düzeyi yeniliği ile bağlantılı ulusal iş sistemi: Entelektüel sermaye ve özümseme kapasitesinin arabulucu rolü
BASHİR AHMAD
Doktora
İngilizce
2017
İşletmeİstanbul Teknik Üniversitesiİşletme Ana Bilim Dalı
Assoc. Prof. Dr. MEHMET ERÇEK
- Kullanıcı deneyimi alanında araştırma süreçlerinin incelenmesi: Araştırma tasarımına yönelik iyileştirme önerileri
Exploring research processes in user experience design: Suggestions towards improving research design
ÖRSAN BERKAY TÜLÜCE
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Endüstri Ürünleri Tasarımıİstanbul Teknik ÜniversitesiEndüstriyel Tasarım Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE ÇELİKOĞLU
- Nuri Pakdil'in denemelerindeki kavramlar
Concepts in Nuri Pakdil's essays
TEVFİK DAYANIR
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Türk Dili ve EdebiyatıUşak ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ PULAT