The regulation of DNA damage signalling and repair by MOB2
DNA hasar sinyali ve onarımının MOB2 tarafından düzenlenmesi
- Tez No: 798931
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ALEXANDER HERGOVICH
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2016
- Dil: İngilizce
- Üniversite: University Collage London
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Kanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Biyolojisi Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 257
Özet
İnsan MOB2 (hMOB2) proteini, yüksek düzeyde korunmuş MOB protein ailesinin bir üyesidir. MOB proteinleri, çeşitli sinyal yollarının düzenleyicileri olarak önemli işlevlere sahiptir. Bu bağlamda, DNA hasar yanıt (DDR) sisteminde rol oynaması muhtemel yeni faktörleri araştıran genomik düzeydeki bir tarama, hMOB2'nin DDR sistemindeki rollerinin araştırılması gereken potansiyel bir aday olabileceğini önermiştir. DDR sistemi genom bütünlüğünün sağlanması ve tümörigenezin engellenmesi için önem arz etmektedir, bu nedenle, doktora projem hMOB2 proteinin DDR sistemine olan potansiyel katkısının araştırılmasına odaklandı. Önemli bir şekilde, normal büyüme koşullarında, transformasyona uğramamış normal proliferasyon profiline sahip insan hücrelerinde onarılmamış DNA çift zincir kırıklarının (DSB'ler) birikmesini önlemek için hMOB2'nin gerekli olduğu belirlendi. Ayrıca, eksojen olarak indüklenen DNA hasarına maruz kalan hücrelerde, hMOB2'nin hücre döngüsü kontrol noktası aktivasyonunu, DDR sinyalini ve hücrenin sağkalımını desteklediği tespit edildi. hMOB2'nin bu yeni fonksiyonlarının, MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) kompleksi ile bağlantılı olduğu değerlendirilmektedir çünkü hMOB2 proteininin, RAD50 ile etkileşime girdiği ve hasarlı kromatine MRN ve aktif ATM moleküllerinin yüklenmesini desteklediği belirlendi. Gerçekleştirdiğimiz GFP-reporter ve RAD51 foci formasyon deneyleri, DNA çift zincir kırıklarının onarımını sağlayan homolog rekombinasyon (HR) mekanizmasının hMOB2-defektif hücrelerde yetersiz kaldığını ortaya çıkardı. Ayrıca, hMOB2 knockdownu neticesinde, ssDNA-RAD51 nükleofilament stabilizasyonu için önemli olan PLK1 aracılı RAD51 fosforilasyonunun azaldığı gözlendi. Yaptığımız çalışmalar, hMOB2 eksikliğine bağlı olarak defektif olan HR mekanizmasının gelecekteki klinik araştırmalar için yeni bir tedavi yaklaşımı sunabileceğini gösterdi. Öyle ki, azalan hMOB2 ifadesinin, insan tümör hücrelerini zincirler arası çapraz bağlama (ICL) sağlayan kemoterapötiklerine ve poli (ADP-riboz) polimeraz (PARP) inhibitörlerine karşı duyarlı hale getirdiği belirlendi. İnsan MOB2 geninin testis, mesane, servikal, yumurtalık ve akciğer karsinomlarının %50'den fazlasında heterozigotluk kaybı gösterdiği göz önüne alındığında, sonuç olarak bulgularımız hMOB2 ekspresyonunun defektif HR sistemini hedefleyen kişiselleştirilmiş anti-kanser tedaviler için prediktif biyobelirteç olarak değerlendirilebileceğini önermektedir.
Özet (Çeviri)
Human MOB2 (hMOB2) is a member of the highly conserved MOB protein family. MOBs have essential functions as regulators of diverse signalling pathways. In this regard, a recent genome-wide screen for novel players in the DNA damage response (DDR) suggested hMOB2 as a potential candidate awaiting validation of its potential role in the DDR. Therefore, as the DDR is critical to maintaining genomic integrity and preventing tumorigenesis, my PhD project focused on understanding the involvement of hMOB2 in the DDR. Significantly, we found that in normal growth conditions, hMOB2 is required to prevent the accumulation of unrepaired DNA double-strand breaks (DSBs) in untransformed proliferating human cells. hMOB2 supports cell cycle checkpoint activation, DDR signalling, and cell survival upon exposure to exogenously induced DNA damage. Surprisingly, these novel functions of hMOB2 appear to be linked with the MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) complex, since hMOB2 interacts with RAD50 and supports the recruitment of the MRN and activated ATM to damaged chromatin. Equally important, hMOB2-deficient cells display impaired DSB repair by homologous recombination repair (HRR) as judged by GFP-recombination assays and RAD51 foci formation. Remarkably, hMOB2 knockdown compromises PLK1-mediated phosphorylation of RAD51, which is significant for ssDNA-RAD51 nucleofilament stabilisation. Strikingly, our research further revealed that defective HRR due to hMOB2 knockdown may provide a novel translational approach for future clinical studies. Notably, hMOB2 knockdown sensitises human tumour cells to inter-strand crosslinking (ICL) chemotherapeutics and poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Considering further that the human MOB2 gene appears to display loss of heterozygosity in more than 50% of testicular, bladder, cervical, ovarian and lung carcinomas, our findings cumulatively propose that hMOB2 expression may be considered as a candidate biomarker in the evaluation for targeted therapies of cancer with defective HRR.
Benzer Tezler
- Role of hMOB2 in cell cycle progression and DNA damage signalling
Hücre döngüsü progresyonunda ve DNA hasar sinyalinde hMOB2'nin rolü
RAMAZAN GÜNDOĞDU
Yüksek Lisans
İngilizce
2012
BiyolojiUniversity Collage LondonKanser Biyolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ALEXANDER HERGOVICH
- Tip60 geninin demir metabolizmasının düzenlenmesindeki rolünün fare karaciğer dokusunda araştırılması
Investigation of the role of Tip60 gene in the regulation of iron metabolism in mouse liver
NURDAN GÖNÜL
Doktora
Türkçe
2018
BiyokimyaAtatürk ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HARUN BUDAK
- Nesprin-1 is required to maintain genomic stability and preventtumorigenesis
Başlık çevirisi yok
İLKNUR SUR
- The mitochondrial toxin ethidium bromide also causes genotoxicity in the nucleus
Mitokondriyal toksin etidyum bromür'ün hücre çekirdeği üzerindeki etkisi
NEBİBE MUTLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
BiyolojiKoç ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. CORY DAVID DUNN
- Prostat kanseri gelişiminde STAMP2 ve SIRT1 ilişkisinin araştırılması
Investigating the relationship between STAMP2 and SIRT1 in prostate cancer development
SERHAN TURUNÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
BiyolojiEge ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. KEMAL SAMİ KORKMAZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ BİLGE DEBELEÇ BÜTÜNER
