Targeting protein kinase c inhibition in colon cancer therapy
Kolon kanseri tedavisinde protein kinaz c inhibisyonunun hedeflenmesi
- Tez No: 819768
- Danışmanlar: PROF. DR. HÜLYA AYAR KAYALI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Protein kinaz C (PKC), fosfolipid bağımlı bir serin/treonin kinaz enzimidir. Hücre büyümesini, ölümünü ve stres tepkisini düzenleyen farklı yollarla ilişkilidir. Birçok PKC izoformu, kanserinde hücrelerinde onkogenler veya tümör baskılayıcılar olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada, moleküler docking ve moleküler dinamik simülasyonu gibi moleküler modelleme teknikleri yardımıyla bilinen protein kinaz C inhibitörlerini tarayarak umut verici bir protein kinaz c iota inhibitörü keşfetmeyi amaçladık. Moleküler docking, tamamlayıcılığa ve ön organizasyona göre optimum konformasyonun simüle edilmesi için kullanılır. Bu teknik, ligand ve reseptör arasındaki bağlanma afinitesini ve etkileşimli modu tahmin edebilmektedir. Moleküler dinamik simülasyonu, atomların ve moleküllerin fiziksel hareketlerini araştırmak için etkili bir yöntemdir. Bu çalışmada, moleküler docking çalışmaları için Autodock Vina, LeDock, PLANTS ve Glide SP kullanılmıştır. Bir PKC inhibitörü olarak, docking çalışmaları için bisindolylmaleimide türevleri ve ikinci nesil indolokarbazol analogları kullanılmıştır. Yerleştirme çalışmalarının ardından Glide SP, hit program olarak seçilmiştir. Moleküler docking çalışmaları ardından, bisindolylmaleimide VII'nin afinitesi 8.51 kcal/mol olarak belirlenmiştir. Bisindolylmaleimide VII'nin en iyi pozu incelendiğinde aktif bölgesinde ARG262 ve LYS 283 kalıntıları ile hidrojen bağlarının olduğu gözlenmiştir. Bu sonuçlarla bisindolylmaleimide VII hit bileşik olarak seçilmiştir. SW620, Caco-2 ve CCD18co hücre hatları ile sitotoksisite çalışmaları yapılmıştır. IC50 değerleri sırasıyla 23 uM, 50 uM ve 33 uM olarak belirlendi. Kontrol molekülü olarak 8.17 kcal/mol afinite ile bisindolilmaleimid seçilmiştir. Her üç hücre hattında da bisindolilmaleimid için IC50 değeri hesaplanamamıştır.
Özet (Çeviri)
Protein kinase C (PKC) is a phospholipid-dependent serine/threonine kinase enzyme. It is related to different pathways that regulate cell growth, death, and stress responsiveness. Many PKC isoforms have been determined as oncogenes or tumor suppressors in human cancer. Protein kinase C iota has been observed overexpressed in colon tumors and it has an enhancing role in tumor formationIn this study, we used molecular modeling methods like molecular docking and molecular dynamics simulation to find a potential protein kinase C iota inhibitor. Using molecular docking, the best conformation can be predicted based on complementarity and pre-organization. A powerful technique for analyzing the actual motions of atoms and molecules is molecular dynamics simulation. In this study, Autodock Vina, LeDock, PLANTS, and Glide SP were used for molecular docking studies. As PKC inhibitors, bisindolylmaleimide derivatives, midostaurin-like molecules, phosphomethylphosphonic acid adenylate ester-like molecules, and second-generation indolocarbazole analogs were used for docking studies. As a result, bisindolylmaleimide VII has 8.51 kcal/mol affinity and hydrogen bonds with ARG262 and LYS 283 residues in the active site. With these results, bisindolylmaleimide VII was chosen as a hit compound. Molecular dynamic studies were performed with bisindolylmaleimide VII by using GROMACS. Cytotoxicity studies were performed with SW620, Caco-2, and CCD18co cell lines. IC50 values were determined as 23 µM, 50 µM, and 33 µM, respectively. As a control molecule, bisindolylmaleimide was chosen with 8.17 kcal/mol affinity. The IC50 value could not be calculated for bisindolylmaleimide in all three cell lines.
Benzer Tezler
- Computational determination of potential CK2 inhibitors
CK2 (kasein kinase II) potansiyel inhibitörlerinin hesapsal olarak belirlenmesi
İPEK KOCA KOLUKISA
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Kimya MühendisliğiYeditepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİHAN ÇELEBİ ÖLÇÜM
- Targeting bag-1S/C-raf interaction for therapeutic intervention in cancer
Bag-1S/C-raf etkileşiminin kanserde terapötik bir yaklaşım olarak kullanılmak üzere hedeflenmesi
ÖZGE TATLI
Doktora
İngilizce
2022
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
- Preparation and characterization of biochemically modified polymeric carriers for cancer therapy
Kanser tedavisinde kullanılmak üzere biyokimyasal olarak modifiye edilmiş polimerik taşıyıcıların hazırlanması ve karakterizasyonu
EYLEM ÖZTÜRK
Doktora
İngilizce
2007
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. EMİR BAKİ DENKBAŞ
PROF. DR. GABRİEL LOPEZ BERESTEİN
- Küçük hücreli olmayan akciğer kanserlerinde egfr mutasyonlarının taranması ve bu mutasyonların PTEN ve Mcl-1 protein ekspresyon seviyeleri ile ilişkisinin incelenmesi
Screening of egfr mutations in nonsmall cell lung cancer and evaluation of its relations between PTEN and MCL-1 protein ekspression levels
ZAFER ÇETİN
Doktora
Türkçe
2008
GenetikAkdeniz ÜniversitesiTıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SİBEL BERKER KARAÜZÜM
- Dasatinib ile muamele edilen k562 hücre serisinde, dasatinib'in, pp2a katalitik ve regulatuvar alt birimlerinde, enzim aktivitesine ve protein ekspresyonu üzerine etkisinin değerlendirilmesi
The evaluation of the effects of dasatinib on protein expression and the enzymatic activity of PP2A catalytic and regulatory subunits that are dasatinib-treated k652 cell line
BUKET ÖZEL
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NUR SELVİ