Investigation of EDA2R signaling in cancer-associated muscle wasting
Kanserle ilişkili kas kaybında EDA2R sinyallemesinin araştırılması
- Tez No: 830611
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ SERKAN KIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
Kaşeksi, kanser hastalarının yarısından fazlasını etkileyen, yaşam kalitelerini düşüren, kanser tedavilerine yanıtlarını azaltan ve hayatta kalma süresini kısaltan zayıflatıcı bir sendromdur. Bu sendromun temel etkilenen organı, aşırı protein yıkımı nedeniyle kütlesinde azalma ve işlev bozukluğu olan iskelet kasıdır. Kas erimesinin derin etkisine rağmen, şu anda buna karşı etkili bir tedavi mevcut değildir. Ectodysplasin A2 Reseptör (EDA2R) sinyalinin iskelet kası erimesine neden olduğunu keşfettik. Gen ifade incelememiz sayesinde, fare kanser kaşeksi modellerinde ve kaşektik kanser hastalarında EDA2R'nin yüksek düzeyde ifade edildiğini bulduk. İnsan ve fare birincil miyotüplerinde, EDA2R ligandı olan EDA-A2 tatbiki ile, Atrogin1 ve MuRF1 gibi kas atrofi ile ilişkilendirilen genlerin aktivasyonuyla hücresel atrofiyi önemli ölçüde teşvik etmektedir. EDA-A2 tarafından indüklenen bu miyotüp atrofisi, NIK kinazının aracılığıyla kanonik olmayan NFĸB yolağının aktivasyonu ilişkilendirilmiştir. Tibialis anterior kası içine EDA-A2 aşırı ifade eden adenovirüsün enjekte edilmesi kas kaybıyla sonuçlanmıştır. Tümör taşıyan farelerde EDA2R veya kas NIK eksikliği, tümör tarafından indüklenen kas ağırlığı ve işlev bozukluğundan korumuştur. Ayrıca, EDA2R nakavt fareler denervasyon kaynaklı kas erimesine karşı sınırlı bir koruma sergilemiştir. Bulgularımız kas atrofisi için yeni bir yolak olan EDA2R-NIK sinyalizasyonunu ortaya çıkarmıştır. Tüm bunlar birlikte ele alındığında, EDA2R/NIK yolağına yönelik terapötik müdahaleler kas kaybını azaltmak için etkili bir yaklaşım olabilir.
Özet (Çeviri)
Cachexia is a debilitating syndrome that impacts more than half of cancer patients, which attenuates their quality of life, reduces their response to cancer treatments, and decreases overall survival. The primary affected organ from this syndrome is the skeletal muscle, which undergoes wasting characterized by a reduction in mass and impaired function due to excessive protein degradation. Despite the profound impact of muscle wasting, there is currently no established effective therapy available against it. We discovered that Ectodysplasin A2 Receptor (EDA2R) signaling induces skeletal muscle wasting. Through our examination of gene expression, we determined elevated expression levels of EDA2R in murine cancer cachexia models as well as cachectic cancer patients. In human and mouse primary myotubes, treatment with EDA-A2, EDA2R ligand, significantly promoted cellular atrophy by upregulation of Atrogin1 and MuRF1, muscle atrophy-associated genes. This myotube atrophy induced by EDA-A2 was associated with the activation of the noncanonical NFĸB pathway via NIK kinase. Intramuscular injection of adenovirus overexpressing EDA-A2 into the tibialis anterior muscle resulted in muscle wasting. The deficiency of EDA2R or muscle NIK in tumor-bearing mice protected from the loss of muscle weight and functional impairment induced by tumors. Furthermore, EDA2R-null mice displayed modest protection against denervation-induced muscle wasting. Our findings have uncovered a novel pathway involved in muscle atrophy, EDA2R-NIK signaling. Taken together, therapeutic interventions against EDA2R/NIK pathway could be an effective approach to mitigate muscle wasting.
Benzer Tezler
- Androgenetik alopesili hastalarda serum D vitamini düzeyleri ile vitamin D reseptörü ve androjen reseptörü gen polimorfizmlerinin araştırılması
The investigation of serum vitamin D levels, vitamin D receptor gene polymorphisms and androgen receptor gene polymorphisms in patients with androgenetic alopecia
ŞEYMA YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
DermatolojiPamukkale ÜniversitesiDeri ve Zührevi Hast. Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NİDA KAÇAR
- Terkos havzasında tuzlu su girişimlerinin geçici elektromanyetik ve doğru akım özdirenç yöntemleriyle araştırılması
Investigation of saltwater intrusion in terkos basin using transient electromagnetic and direct current resistivity methods
AYÇA SULTAN ARDALI
Doktora
Türkçe
2014
Jeofizik Mühendisliğiİstanbul ÜniversitesiJeofizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYSAN GÜRER
- Sıçan dalağında marjinal bölge makrofajlarının incelenmesi (ışık mikroskobu, enzimhistokimya gösterimleri)
Investigation of marginal zone macrophages at rat spleen (light microscopy, enzyme-histochemistry demonstrations)
DENİZ ERGENECİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1996
Histoloji ve EmbriyolojiAnkara ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURŞEN SAYIN
- Deri ve yumuşak doku enfeksiyonu etkeni olan toplum ve hastane kaynaklı staphylococcus aureus izolatlarının antimikrobiyal duyarlılık durumlarının ve panton valentıne leukocıdın toksini sıklığının araştırılması
Investigation of panton valentine leukocidin toxin frequency and antimicrobial susceptibilities of community and hospital acquired staphylococcus aureus isolates related with skin and soft tissue infections
TÜLİN DEMİR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2008
MikrobiyolojiSağlık BakanlığıTıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. NİLAY ÇÖPLÜ
- Alloksan ile diyabet oluşturulmuş tavşanlarda resveratrolün endotel fonksiyonu üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of resveratrol on endothelial function in alloxan-induced diabetic rabbits
MEHMET BİLGEHAN PEKTAŞ