An investigation of AKR1B1 and AKR1B10 in gastrointestinal cancers
Gastrointestinal kanserlerde AKR1B1'in ve AKR1B10'un incelenmesi
- Tez No: 831416
- Danışmanlar: PROF. DR. SREEPARNA BANERJEE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 157
Özet
Aldo-keto redüktazlar (AKR'ler), NADPH'den gelen elektronları kullanarak birçok substratı indirgeyebilen geniş bir oksidoredüktaz ailesidir. AKR1B1 ve AKR1B10, sırasıyla poliol yolundaki ve detoksifikasyon reaksiyonlarındaki rolleri nedeniyle kapsamlı olarak incelenen insan AKR'leri arasındadır. Önceki çalışmamız, AKR1B1'in ve AKR1B10'un kolorektal kanserde farklı etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, hastalardan alınan kolon ve rektum kanser örnekleri kullanılarak, AKR1B1 ifadesinin mezenkimal fenotip ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. AKR1B10 ifadesinin ise metabolik yolakların aktivasyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca birbirinden farklı metabolik özelliklere ve düşük endojen ifadesine sahip hepatosellüler karsinom (HCC) hücre hatları kullanılarak, AKR1B10'un metabolik olarak yeniden programlanma üzerindeki etkisi gözlemlenmiştir. Glikolize bağımlı bir hücre hattı olan SNU423, AKR1B10 ifadesi ile yağ asiti sentez sinyalleri ve reaktif oksijen türlerinde artış göstermiştir. Oksidatif olan HuH-7 hücre hattı ise, AKR1B10 ifadesi ile özellikle glikoz ve glutamin çekildiğinde, hücre ölümü ve besin sensörü olan AMPK aktivasyonu göstermiştir. AKR1B10 ifadeleyen HuH-7 hücreleri, glikoz ve glutamin açlığında, ilk defa yapılan metabolomiks çalışmasında hücre devamlılığı için olası bir şekilde artan glukoneogenez göstermiştir. Ayrıca zayıf enerji durumunun bir göstergesi olarak yavaş bir trikarboksilik asit döngüsü göstermiştir. Metabolik olarak yeniden programlama ve invazyon ile metastazın aktivasyonu kanserin başlıca özellikleri arasında nitelendirilmiştir. Genel olarak bu veriler, AKR'lerin hem metastatik yayılım artışında hem de metabolik yolakların düzensizleşmesinde kritik roller üstlenebiliceğini gösterirken, gastrointestinal kanserlerde kötü prognoz ilişkisi için mekanistik bir temel sağlayabilir.
Özet (Çeviri)
Aldo-keto reductases (AKRs) are a large family of oxidoreductases that can utilize electrons from NADPH to reduce many substrates. AKR1B1 and AKR1B10 are among the extensively studied human AKRs due to their roles in the polyol pathway and detoxification reactions, respectively. Our previous research has shown that AKR1B1 and AKR1B10 have diverse effects on colorectal cancer. Using ex vivo samples from colon and rectal tumor patients, I have shown that AKR1B1 expression was associated with a stronger mesenchymal phenotype and worse prognosis, while AKR1B10 expression was associated with the activation of metabolic pathways. Next, using hepatocellular carcinoma (HCC) cell lines with differing metabolic characteristics and low endogenous AKR1B10 expression, I aimed to understand the effect of AKR1B10 on metabolic reprogramming. Forced expression of AKR1B10 in the glycolytic cell line SNU423 activated signaling suggesting enhanced fatty acid synthesis and generation of reactive oxygen species. Overexpression of AKR1B10 in the oxidative cell line HuH-7 resulted in low viability and activation of the nutrient sensor AMPK, especially when glucose and glutamine were withdrawn. Untargeted metabolomics of glucose/glutamine starved AKR1B10 expressing HuH-7 revealed for the first time enhanced gluconeogenesis, most likely for biomass generation and a slower TCA cycle, reflecting poor energetics. Metabolic reprogramming and activation of invasion and metastasis are considered among the major hallmarks of cancer. Overall, my data suggests that AKRs may play critical roles in enhancing both metastatic spread and deregulated metabolism, providing a mechanistic basis for their association with poor prognosis in gastrointestinal cancers.
Benzer Tezler
- Sermaye piyasasında aracı kurumlar üzerine bir inceleme
An Investigation of brokerage houses in capital market
LEVENT NEZİHİ AKTAŞ
- Bankacılık sektöründe çalışan ve kendini kabul düzeyleri farklı kadınların iş doyumlarının bazı değişkenler açısından incelenmesi
An Investigation of the job satisfaction levels of working women in banking sector based on some variables
ASLI PEKCAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
İşletmeHacettepe ÜniversitesiEğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİLÜFER VOLTAN ACAR
- Ergenlik dönemindeki öfke ifade tarzlarının kendilik imgesi bağlamında incelenmesi
An Investigation of the anger expression styles of adolescenses with respect to their self-images
C. SİBEL OKMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Eğitim ve ÖğretimMarmara ÜniversitesiEğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL AYDIN
- An Investigation of students performances, difficulties and misconceptions in elementary algebra
Öğrencilerin temel cebir konularındaki başarı, güçlük ve kavram yanılgıları üzerine bir araştırma
AYHAN KÜRŞAT ERBAŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
1999
Bilim ve TeknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiFen Bilimleri Eğitimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YAŞAR ERSOY
- Antakya ve çevresinin depremselliğinin ve odak mekanizması çözümlerinin araştırılması
An Investigation of focal mechanism solutions and seismicity for Antakya region and its surrounding
FİLİZ ÖZDEMİR
Yüksek Lisans
Türkçe
1999
Jeofizik MühendisliğiAnkara ÜniversitesiJeofizik Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ALTAN NECİOĞLU