Meme kanser hücrelerinde c-MET'in PD-L1 inhibitörü atezolizumab etkinliğindeki rolünün araştırılması
Investigation of the role of c-MET in the activity of PD-L1 inhibitor atezolizumab in breast cancer cells
- Tez No: 831453
- Danışmanlar: PROF. DR. MEVLÜDE İNANÇ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Genetics, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Meme Kanseri, Atezolizumab, PD-L1, c-MET, Crizotinib, Breast Cancer, Atezolizumab, PD-L1, c-MET, Crizotinib
- Yıl: 2023
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Erciyes Üniversitesi
- Enstitü: Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 102
Özet
MEME KANSER HÜCRELERİNDE C-MET'İN PD-L1 İNHİBİTÖRÜ ATEZOLİZUMAB ETKİNLİĞİNDEKİ ROLÜNÜN ARAŞTIRILMASI Neslihan HAKLIGÜR Erciyes Üniversitesi, Gevher Nesibe Genom ve Kök Hücre Enstitüsü Moleküler Biyoloji ve Genetik Anabilim Dalı Doktora Tezi, Eylül 2023 Danısman: Prof. Dr. Mevlüde İNANÇ ÖZET Meme kanseri, dünya genelinde kadınlarda en sık teşhis edilen kanserdir ve kanser ilişkili ölüm nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadır. Bu nedenle meme kanserinin tedavine yönelik daha etkin tedavi şeçeneklerinin ve yaklaşımlarının geliştirilmesi oldukça önemlidir. PD-1/PD-L1 immün kontrol noktası inhibitörleri meme kanseri tedavisinde umut verici görünmektedir. PD-L1 inhibitörü Atezolizumab ile tedavi umut verici olmakla birlikte monoterapi olarak uygulandığında yanıt oranları sınırlıdır. Ayrıca hastaların çoğu tedaviye direnç göstermektedir. Bir reseptör tirozin kinaz olan c-MET'in çeşitli kanser hücrelerinde immün terapide dahil olmak üzere ilaç direnci ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca c-MET ile immünoterapi arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalarda c-MET inhibitörlerinin immünoterapilerin etkinliğini artırdığı rapor edilmiştir. Bu yüzden çalışmamızda meme kanseri hücrelerinde c-MET'in Atezolizumab direncinde bir rolünün olup olmadığının açıklığa kavuşturulması ve Atezolizumab ile c-MET inhibitörü Crizotinib kombine tedavisinin kanser hücreleri üzerindeki olası etkinliğinin araştırılmasını amaçladık. Bu amaçla sağlıklı donörden elde edilen PMBC hücreleri ile MCF-7 ve BT-20 meme kanser hücrelerini birlikte ko-kültüre ettik ve Atezolizumab ile muamele ettik. Daha sonra hücre canlılığı, koloni oluşumu ve apopitoz oranını ile PD-1, PD-L1, PD-L2 ve c-MET proteinlerinin ekspresyon seviyelerini belirledik. Ayrıca PD-L1 inhibitörü Atezolizumab ile c-MET inhibitörü Crizotinib kombine tedavisinin kanser hücreleri üzerindeki olası etkinliği araştırmak için sağlıklı donörden elde edilen PMBC hücreleri ile MCF-7 ve BT-20 kanser hücrelerini birlikte kültüre ettik ve daha sonra Atezolizumab ve Crizotinibi birlikte kombine olarak uyguladık daha sonra hücre canlılığı, koloni oluşumu ve apopitoz oranları ile PD-L1, PD-L2 ve c-MET proteinlerinin ekspresyon seviyelerini belirledik. Analiz sonuçlarına göre PD-L1 inhibitörü Atezolizumabın PMBC hücreleri ile ko-kültüre edilen hormon pozitif MCF-7 ve üçlü negatif BT-20 meme kanser hücrelerinde hücre canlılığı, koloni oluşumu ve apopitoz oranı üzerinde bir etkisi bulunamadı. c-MET inhibitörü Crizotinib MCF-7 ve BT-20 hücrelerinde doz bağımlı olarak hücre canlılığı ve koloni oluşumunu azalttı, apopitoz oranını artırdı. Crizotinib BT-20 hücrelerinde PD-L1, PD-L2 ve c-MET ekspresyonlarını baskıladı. MCF-7 hücrelerinde c-MET ekspresyonu bulunamadı. Ancak c-MET inhibitörü Crizotinib MCF-7 hücrelerinde PD-L1, PD-L2 ekspresyonlarını baskıladı. PMBC hücre varlığında Atezolizumab+Crizotinib kombinasyonunun kanser hücreleri üzerindeki hücre canlılığı, koloni oluşumu ve apopitoz oranı açısından etkisi tek başına Crizotinibin etkisi ile benzerdi. Dolayısıyla kombine uygulama Crizotinibin etkisini artırmadı. Bu bulgular hormon pozitif MCF-7 ve üçlü negatif BT-20 meme kanseri hücrelerinde PD-L1 inhibitörü Atezolizumabın bir etkiye sahip olmadığını ve c-MET inhibitörü Crizotinibin meme kanser hücrelerinde sitotoksik etkiye sahip olduğunu gösterdi. Sonuç olarak Crizotinibin sitotoksik etkisinin hangi hücre içi mekanizmalar yoluyla olduğunun açığa çıkarılması ve meme kanseri tedavisinde monoterapi veya diğer terapi yöntemleri ile kombine olarak uygulanabilmesi konusunda daha ileri araştırmaların yapılmasının faydalı olacağını öngörmekteyiz.
Özet (Çeviri)
INVESTIGATION OF THE ROLE OF C-MET IN THE ACTIVITY OF PD-L1 INHIBITOR ATEZOLIZUMAB IN BREAST CANCER CELLS Neslihan HAKLIGÜR Erciyes University, Gevher Nesibe Genome and Stem Cell Institute Department of Molecular Biology and Genetics PhD Thesis, September 2023 Supervisor: Prof. Dr. Mevlüde İNANÇ ABSTRACT Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer among women worldwide and is one of the leading causes of cancer-related death. Therefore, it is very important to develop more effective treatment options and approaches for the treatment of breast cancer. PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitors appear promising in the treatment of breast cancer. Although treatment with the PD-L1 inhibitor Atezolizumab is promising, response rates are limited when administered as monotherapy. In addition, most of the patients are resistant to treatment. c-MET, a receptor tyrosine kinase, has been reported to be associated with drug resistance, including in immune therapy, in various cancer cells. In addition, studies showing the relationship between c-MET and immunotherapy have reported that c-MET inhibitors increase the effectiveness of immunotherapies. Therefore, in our study, we aimed to clarify whether c-MET has a role in Atezolizumab resistance in breast cancer cells and to investigate the possible efficacy of combination therapy of Atezolizumab and c-MET inhibitor Crizotinib on cancer cells. For this purpose, we co-cultured PMBC cells obtained from healthy donors with MCF-7 and BT-20 breast cancer cells and treated them with Atezolizumab. Subsequently, we determined cell viability, colony formation and apoptosis rates, as well as the expression levels of PD-L1, PD-L2 and c-MET proteins. Additionally, we co-cultured PMBC cells with MCF-7 and BT-20 cancer cells obtained from healthy donors and applied combined treatment with the PD-L1 inhibitor Atezolizumab and c-MET inhibitor Crizotinib to investigate their potential effectiveness on cancer cells. We then assessed cell viability, colony formation, apoptosis rates, and the expression levels of PD-L1, PD-L2, and c-MET proteins. According to the analysis results, it was found that the PD-L1 inhibitor Atezolizumab had no effect on cell viability, colony formation and apoptosis rate in hormone positive MCF-7 and triple negative BT-20 breast cancer cells co-cultured with PMBC cells. The c-MET inhibitor Crizotinib dose-dependently reduced cell viability and colony formation while increasing apoptosis rates in MCF-7 and BT-20 cells. Crizotinib suppressed the expression of PD-1, PD-L1, PD-L2, and c-MET in BT-20 cells. c-MET expression was not found in MCF-7 cells, but Crizotinib suppressed the expression of PD-1, PD-L1, and PD-L2 in these cells. In the presence of PMBC cells, the effect of Atezolizumab + Crizotinib combination on cancer cells in terms of cell viability, colony formation and apoptosis rate was similar to the effect of Crizotinib alone. Consequently, the combined administration did not increase the effect of Crizotinib. These findings showed that the PD-L1 inhibitor Atezolizumab had no effect on hormone positive MCF-7 and triple negative BT-20 breast cancer cells, and the c-MET inhibitor Crizotinib had a cytotoxic effect on breast cancer cells. In conclusion, we anticipate that further research will be beneficial to reveal the intracellular mechanisms through which the cytotoxic effect of crizotinib is, and whether it can be applied as monotherapy or in combination with other therapy methods in the treatment of breast cancer.
Benzer Tezler
- Enkapsüle edilmiş miR-3670, miR-8078 temelli tedavi yaklaşımının meme kanserinin immünoterapisindeki etkinliğinin araştırılması
Investigation of the efficacy of encapsulated miR-3670, miR-8078 based treatment approach in immunotherapy of breast cancer
SEDAT KÖSTEKCİ
Doktora
Türkçe
2024
Allerji ve İmmünolojiVan Yüzüncü Yıl ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YASİN TÜLÜCE
- Akciğerin ileri evre skuamöz hücreli karsinomunda dek gen değişikliklerinin prognoz ve immünoterapi tedavisi ile ilişkisi
Dek gene rearrangement in advanced stage squamous cell carcinoma of the lung the relationship with prognosis and immunotherapy treatment
HANDE KARABAŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
PatolojiPamukkale ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FERDA BİR
- Yeni metformin Schiff bazı kompleksleri: Sentezi, karakterizasyonu ve anti-kanser özelliklerinin incelenmesi
Novel metformin Schiff base complexes: Synthesis, characterization and investigation of their anti-cancer properties
ZEYNEP SEDA DURUKAN
- Multiomics approaches to overcome drug resistance in cancer
Kanserde ilaç direncinin üstesinden gelmek için multi-omik yaklaşımlar
BARIŞ KÜÇÜKKARADUMAN
Doktora
İngilizce
2021
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ALİ OSMAY GÜRE
- Metformin için biyouyumlu taşıyıcı sistem tasarımı: Karakterizasyonu, radyoişaretlenmesi ve in vitro çalışmalar
Bio-compatible delivery system design for metformin: Characterization, radiolabeling ve in vitro studies
BURCU AYDIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Radyoloji ve Nükleer TıpEge ÜniversitesiNükleer Bilimler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERAP TEKSÖZ