A new generation of molecular probes with red-shifted emission towards effective fluorescence imaging and treatment of cancer cells
Kanser hücrelerinin etkin floresans görüntülemeleri ve tedavisine yönelik kızıla kayan emisyona sahip yeni nesil moleküler problar
- Tez No: 831523
- Danışmanlar: DOÇ. DR. EMRULLAH GÖRKEM GÜNBAŞ, DOÇ. DR. SAFACAN KÖLEMEN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 237
Özet
Kanser günümüzde hala önde gelen sağlık sorunlarından biri olarak kabul edilmektedir. Floresans görüntüleme ajanları, yüksek hassasiyet ve seçicilikleri, ve modifikasyon kolaylıkları nedeniyle önemli bir alternatif olarak ortaya çıkmıştır. Görüntülemenin yanı sıra, ışık bazlı tedavi yöntemi olan fotodinamik terapi (PDT), minimal invaziv olması ve mevcut standart bakım tedavileriyle karşılaştırıldığında daha az yan etkiye sahip olması nedeniyle büyük ilgi görmüştür. Floresan görüntüleme ve PDT'nin bu önemli avantajlarına rağmen, ajanı uyarması gereken ışığın dokulara sınırlı nüfuzu vardır ve bu da yaygın kullanımı engellemektedir. Hibrit ksanten boyaları, özellikle de köprü birimi olarak silikon veya fosfin oksit taşıyanlar, sulu ortamdaki mükemmel fotokimyasal özellikleri, yüksek floresans kuantum verimi, ve fotostabilitelerine ek olarak derin doku görüntülemesine ve tedavisine imkan tanıyan uygun absorpsiyon ve emisyon maksimumlara sahip olmaları nedeniyle de ilgi kazanmıştır. Bu çalışmada iki çelişen unsurun – NIR bölgesinde absorpsiyon (>700 nm) ve düşük moleküler kütle değerleri – bir araya getirildiği gelişmiş bir florofor serisinin tasarım ve sentez stratejileri, ve glioblastoma tedavisi için beyin bariyerini geçebilen özgün PDT ajanlarının oluşturulmasına yönelik yeni yaklaşımlar hedeflenmiştir. Kızıla kayan absorpsiyona (>650 nm) ve düşük moleküler ağırlığa sahip yeni bir boya serisi geliştirilmiştir. Bu tasarımda floresan bazlı boya yapılarında iki adet tek atom modifikasyonu, köprü sp2 karbonu ve oksijen atomu modifikasyonları bir araya getirilerek dört türev tasarlanmıştır. Silikon içeren türev, IDC1 başarı ile sentezlendi ve her bir atom modifikasyonunun kızıla kayma etkisinin birbirine eklenebilir olduğu teorisini kanıtlamış oldu. IDC1'nın keşfi terapötik pencerenin başlangıç noktasını olan 650 nm'nın üzerinde emilim sergileyen en küçük moleküler ağırlığa sahip ksanten bazlı boya ile sonuçlandı. Yaklaşımın etkinliği kanıtlanmış olsa da, IDC1'in floresans göstermemesi, görüntüleme ve PDT uygulamaları için kullanımını engelledi. Bu sorunları çözmek için sentetik çabalar metil içeren türeve (Me-SiNO) yönlendirildi. Tamamlanmamasına rağmen sentezdeki ana adımlar gerçekleştirildi. Aynı zamanda, azasilan PDT ajanı Me-SiNN için de sentetik çabalar ortaya konulmuştur. Fosfor içeren anolog IDC2 başarı ile sentezlendi. IDC2, 617 nm'de emilim ve NIR bölgesinde (710 nm) emisyon gösterdi. Floresans özellikleri nedeni ile sentetik çabalar, ağır atom dekorasyonu ile PDT ajanının sentezlenmesine yönlendirildi. Bu modifikasyonların öngürülenden zorlu çıkmaları sebebi ile denenmiş olan bir kaç yaklaşım sonuçsuz kaldı. Şu anda birkaç farklı yaklaşım üzerinde çalışılmaktadır. Emilimi NIR aralığında daha da uzatma hedefi ile IDC1 ve IDC2'nin annule türevlerinin, sırası ile IDC1A ve IDC2A, oluşturulmasına yönelik sentetik çabalar da başlatılmıştır. Literatürde çalışılmış fosfin oksit içeren floresin ve rodamin türevlerinin PDT ajanlarının sentezi için çalışılmıştır. PCO için özgün bir sentetik yol tasarlanmıştır. Çabalar istenilen sonuçları vermese de özgün yollar geliştirilebilmesi adına rehber olmuştur. PCN ise literatür yollarını modifiye ederek başarılı bir şekilde sentezlenmiştir ve fosfin oksit içeren xanten bazlı ilk PDT ajanı gerçekleştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Cancer is still among the leading health issues today, considering the complexity of detection/treatment methods and survival rates. Florescence imaging agents emerged as an important alternative due to the current state of the art owing to their spatial and temporal resolution, high sensitivity and selectivity, and ease of modification. In addition to imaging, light-based treatment technique, photodynamic therapy (PDT), attained remarkable attention, as it is minimally invasive and has fewer side effects compared to the current standard of care treatments. Even though fluorescence imaging and PDT have these significant advantages, light that needs to excite the agent has limited penetration in tissues, hindering widespread utilization. Hybrid xanthene dyes, particularly ones bearing silicon or phosphine oxide as the bridging unit of xanthene moiety, gained significant interest not only due to their excellent photochemical properties, high fluorescence quantum yield, photostability but also their red-shifted absorption and emission maxima. Here, the design and synthesis strategies of a series of advanced fluorophores that combine the two contradicting entities – absorption in red-shifted region (>650 nm) and low Mws – was aimed using novel design approaches towards creating a new series of PDT agents that can penetrate the blood brain barrier for glioblastoma treatment. A novel dye series with red-shifted absorption and low molecular weights was developed. Our design strategy involved incorporating two single atom modifications at the bridging sp2 carbon and the oxygen atom modifications of fluorescein-based cores and four peculiar dyes were pursued. Silicon containing derivative IDC1 was successfully synthesized and proved our theory that the red-shifting effect of each single atom modification was in fact additive. To best of our knowledge this resulted in the realization of smallest molecular weight xanthene-based dye to exhibit absorption above 650 nm which marks the starting point for therapeutic window, a range of wavelengths that are suitable for PDT action for deeper tumors. While the effectiveness of the approach was proven, lack of fluorescence in IDC1 hindered its utilization for imaging and PDT applications. To address these problems, synthetic efforts were made to synthesize a methyl derivative, Me-SiNO. The major steps of the synthetic pathway are outlined, although the synthesis was not completed. Simultaneously, efforts were made to realize an azasilane PDT agent, Me-SiNN. The phosphorus containing analogue, IDC2, was synthesized successfully. IDC2 showed absorption at 617 nm and emission in the NIR region (710 nm). Due to its fluorescence characteristics synthetic efforts were directed towards the realization of its PDT agent by heavy atom decoration. These modifications proved difficult, and several approaches proved unfruitful. Several other approached are currently being pursued. Synthetic efforts were also established towards realization of the annulated derivatives of IDC1 and IDC2, IDC1A and IDC2A respectively, to further extent the absorption into the NIR range. Additional efforts were made to realize PDT agents using well-established phosphorous containing fluorescein and rhodamine derivatives. A novel pathway was designed for PCO. Although the efforts did not yield the desired results, the dedicated synthetic efforts are important guidelines for devising novel pathways. Successfully, the synthesis of PCN was achieved by modifying literature pathways. This marks the first successful synthesis of a phosphorous-containing xanthene-based PDT agent.
Benzer Tezler
- Meme kanserinin PD-L1 proteinleri aracılığıyla potansiyel teşhisine yönelik yeni nesil benzotiyazol türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of new generation benzothiazole derivatives for potential diagnosis of breast cancer through PD-L1 proteins
BÜŞRA YAZICI
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ALPTÜRK
DR. ÖZGÜR YILMAZ
- Development of dicyanomethylene-4H-pyran-based activatable fluorescent probes and photosensitizers
Disiyanometilen-4H-piran temelli floresan ajan ve aktivite bazlı teranostik ışığa duyarlaştırıcıların geliştirilmesi
EDA KILIÇ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
KimyaKoç ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SAFACAN KÖLEMEN
DR. ÖĞR. ÜYESİ UMUT AYDEMİR
- Prevention of oxygen inhibition in photoinitiated free radical polymerization
Fotobaşlatıcı serbest radikal polimerizasyonda oksijen inhibisyonunun önlenmesi
FARUK OYTUN
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF YAĞCI
- New photoinitiating systems for cationic polymerization of vinyl ethers
Vinil eterlerin katyonik polimerizasyonu için yeni başlatıcı sistemler
MUHAMMET ÜBEYDULLAH KAHVECİ
Doktora
İngilizce
2012
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF YAĞCI
PROF. DR. İBRAHİM IŞILDAK