IRF4-driven epigenetic changes in melanoma cells: Understanding downstream effects for targeted therapy
Melanom hücrelerinde IRF4'ün yönettiği epigenetik değişiklikler: Yeni hedefli tedaviler için alt yolakların incelenmesi
- Tez No: 832222
- Danışmanlar: DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 177
Özet
Melanom tedavisindeki son gelişmelere rağmen, metastatik melanom için ölüm oranları hala yüksektir. Bu nedenle, yeni hedefli tedavilerle , melanom açısından kritik genlerin tanımlanmasına ihtiyaç vardır. Melanom, diğer kanserler gibi, sürücü mutasyonlar, epigenom ve sinyal yolaklarının bozulması tarafından yönlendirilir. IRF4'ün, bağışıklık hücreleri, ve melanositler gibi farklı hücrelerin gelişimi ve sürerliliği açısından çok önemli bir rolü vardır. Çalışmalar, IRF4'ün multipl miyelom gibi hematopoietik kanserlerin sağkalımı ve sürdürülmesi için temel bir bileşen olduğunu göstermiştir. Çeşitli GWAS çalışmaları, IRF4'ün intronik bölgesindeki bir varyasyonun, melanositler-deki pigmentasyon ve melanom yatkınlığı arasında güçlü bir bağlantı olduğunu gösteri-yor. Bu çalışmada, Kanser Genom Atlası'ndan alınan hasta verilerinin analizi ve RNA-seq ve ChIP-seq yaklaşımların entegrasyonu, IRF4 kontröllu genlerin ve yolakların tanımlanmasına yol açmıştır. Verilerimiz, IRF4'ün melanomda epigenetik susturma modülatörü olduğunu gösteriyor. IRF4'ün, melanom hücrelerinde epigenetik susturma imlerde genom çapında değişiklikleri yöneten, DNA metilasyon makinesinin ve polycomb kompleksinin önemli üyelerini düzenlediğini göste-rmekteyiz. IRF4 yoluyla bu epigenetik imlerin değişimi sonucunda bir kaç susturulmuş tümör baskılayıcı genlerini (TSG) tanımladık. Bu TSG'ler, hücre döngüsü, PI3K-AKT yolağı ve siliyogenez düzenleyicileridir. Ayrıca, CRISPR Knockout tarama yöntemiyle, melanomdaki IRF4 sentetik ölümcül ortaklarının keşifi gerçekleştirilmiştir. Tarama sonuçları, bulgularımız-la uyumlu olarak IRF4'ün melanom da hücre döngüsünün ve homeostazi yolların regülasyonunda kritik bir rol önermektedır.
Özet (Çeviri)
Despite recent advances in melanoma treatment, mortality rates for metastatic melanoma remain high, which indicates the need to identify new melanoma-critical genes and novel targeted therapies. Melanoma, like other cancers, is driven by driver mutations and the deregulation of epigenome and signaling pathways. Transcription factor IRF4 has been identified as a pivotal player in the development and maintenance of different cells, such as immune cells and melanocytes. Studies showed that IRF4 is an essential component of the survival and maintenance of hematopoietic cancers such as multiple myeloma. Different GWAS studies indicate a strong link between a variation in the IRF4 intronic region with pigmentation in melanocytes and predisposition to melanoma. In this thesis, analysis of patient data from The Cancer Genome Atlas and the integration of RNA-seq and ChIP-seq approaches have led to the identification of IRF4-regulated genes and pathways. Our data demonstrate that IRF4 is a modulator of epigenetic silencing in melanoma. Furthermore, we report that IRF4 is a key modulator of DNA methylation machinery and polycomb repressive complex, which subsequently results in global changes in the epigenetic suppressive marks in the cells. Also, we identify a subset of tumor suppressor genes (TSG) silenced through IRF4-mediated changes of these epigenetic marks. These TSGs are regulators of the cell cycle, PI3K-AKT pathway, and ciliogenesis in melanoma. Moreover, with CRISPR knockout screening, we set out to discover IRF4 synthetic lethal partners. Consistent with our findings, the screening results suggest a critical role for IRF4 as a regulator of the cell cycle and homeostasis pathways in melanoma cells.
Benzer Tezler
- Characterization of interferon regulatory factor 4 (İRF4) target genes in melanoma cell lines
Interferon regulatory factor 4 (İRF4) hedef genlerinin melanoma hücre hatlarında belirlenmesi
ERDEM YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. NECLA BİRGÜL İYİSON
- Genome-wide localisation analysis for IRF4 target gene identification in melanoma cell lines
IRF4 hedef genlerinin melanom hücre hatlarında tanımlanması amacıyla genom düzeyinde lokalizasyon analizi
ULDUZ SOBHI AFSHAR
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE
- Identification of interferon regulatory factor 4 (IRF4)-interacting proteins in melanoma cell lines
Interferon regulatory factor 4 (IRF4)'ün melanoma hücre hatlarındaki etkileşim partnerlerinin belirlenmesi
EKİN ECE ERKAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2015
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE
- Characterization of IRF4 dependency in melanoma cell lines
Melanoma hücre hatlarında IRF4 bağımlılığının karakterizasyonu
MUSTAFA CAN AYHAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NESRİN ÖZÖREN
- Investigation of IRF4-MEF2D protein-protein interaction inmelanoma cells
Melanoma hücrelerinde IRF4-MEF2D protein-protein etkileşiminin incelenmesi
LAILA SAMIR ABED HEDAYA
Yüksek Lisans
İngilizce
2021
BiyokimyaBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEŞET CEVDET TOLGA EMRE