Co-targeting of PI3K pathway with sphingolipid metabolism constitutes a promising therapeutic strategy against advanced stage prostate cancer
PI3K sinyal yol ağı ile sfingolipid metabolizmasının birlikte hedeflenmesi ileri evre prostat kanserine karşı etkili bir tedavi stratejisi oluşturmaktadır
- Tez No: 944410
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 92
Özet
Prostat kanseri, dünya genelinde erkeklerden sık teşhis edilen ikinci kanser türüdür ve kanser kaynaklı ölümlerde beşinci sırada yer alır. Bu nedenle, sürücü mutasyonların ve genomik değişimlerin tespit edilmesi hedefleyici tedavi geliştirilebilmesi için hayati önem taşımaktadır. Fosfataz ve Tensin Homoloğu (PTEN) genomik kaybı erken ve yaygın değişimler arasındadır. Ayrıca, PTEN görev kaybı metastatik ve ileri ever prostat kanserlerinde daha da yaygın görünür ki bu durum PTEN'in metastatik büyümedeki rolünü vurgulamaktadır. Bu bağlamda, bizim araştırma grubumuz PTEN kaybının prostat epiteli üzerindeki etkisini metabolik ve onkogenik sinyal yol ağları dahil olmak üzere birçok açıdan anlamaya odaklanır. Bizler bu projede erkenPTEN kaybını modellemek amacıyla neoplastik dönüşüme uğramamış prostat epitel hücrelerini kullanarak PTEN delesyonunun PI3K SINIF IA izoform bağımlılığı üzerindeki etkisini yenidendeğerlendirdik. Sonuçlarımız, PTEN kaybının hücre büyümesi ve hayatta kalımı için p110β ve p110δ izoformlarına kısmi bir bağımlılık kaymasına yol açtığını ancak p110α'nın baskın izoform olmaya devam ettiğini göstermektedir. Paralel olarak, sfingolipid metabolizmasını PTEN statüsü tarafından regüle edildiğini gösteren önceki sonuçlarımızdan yola çıkarak hedefe yönelik metabolomiks taraması gerçekleştirdik. Sonuçlarımız, taramamızda kullandığımız tüm hücre hatlarında seramit seviyelerini PTEN'in yeniden ifade ettirilmesi durumunda arttığını gösterirken sfingozin-1-fosfat (S1P) metabolitlerinin sadece androjen yoksunluğu tedavisi (ADT) direncine sahip hücrelerde PTEN'in yeniden ifade edilmesi durumunda azaldığını gösterdi. PTEN kaybına bağlı değişikliklerin birlikte hedeflenmesinin, ileri evre prostat kanserlerinin büyümesini sinerjistik biçimde baskılayabileceğini ve aynı zamanda PTEN ifadesi olan hücrelerin zarar görmeden korunabileceğini hipotez ettik. Bu amaçla hipotezimizi test etmek için p110β / p110δ ve S1PR/SPHK1'e karşı kombinasyon tedavileri geliştirdik. Sonuçlarımız, p110β veya p110δ izoformlarının S1P üretimi veya sinyal iletimiyle birlikte inhibisyonunun, PTEN eksikliği bulunan ve metastatik prostat kanser hücrelerini sinerjistik şekilde yok ettiğini ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Prostate cancer is the second most diagnosed malignancy and the fifth leading cause of cancer-driven death in men worldwide. The identification of driver mutations and genomic alterations,therefore, is crucially important to develop targeted strategies. Phosphatase and Tensin Homolog(PTEN) deletion has been shown among early and frequent alterations. Moreover, the PTEN loss-of-function has been reported to be enriched in metastatic and high stage prostate cancers highlighting the role of PTEN deletion in metastatic growth. In this regard, our research group focuses on understanding the impact of PTEN loss in prostate epithelia from multiple aspects including metabolic reprogramming and oncogenic signaling. In this project, we revisit the influence of PTEN loss on PI3K Class IA isoform dependency shifts by using non-transformed prostate epithelial cells to model early PTEN deletion. Our findings show that PTEN loss results in a partial dependency shift to p110β and p110δ isoforms for growth and survival while p110α still remains as the predominant isoform. In parallel, we conduct targeted metabolomics to identify PTEN-regulated sphingolipid metabolites under the light of our previous work showing sphingolipid metabolism as a PTEN status regulated node. Our screening reveals that the ceramide levels are upregulated upon PTEN re-expression in all cell lines used in our screening whilst sphingosine-1-phosphate (S1P) metabolites are downregulated upon PTEN expression selectively in androgen deprivation therapy (ADT) resistant cells. We hypothesize that co-targeting PTEN loss-driven alterations synergistically inhibits the growth of high stage prostate cancers while sparing the PTEN-WT cells. To this end, we develop a combinatory treatment against p110β/p110δ and S1PR/SPHK1 to test our hypothesis. Our results conclude that co-inhibition of either p110β or p110δ along with S1P production or signaling acts synergistically to eliminate PTEN-null and metastatic prostate cancers.
Benzer Tezler
- Systems biology approach for targeted therapy of liver cancer pi3k/akt/mtor pathway inhibitors: an ally or rival for sorafenib
Karaciğer kanseri tedavisine sistem biyolojisi yaklaşımı pı3k/akt/mtor sinyal yolağı inhibitörleri: sorafenib'e müttefik veya rakip
TÜLİN ERŞAHİN
Doktora
İngilizce
2014
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
- Glioblastoma multiforme kanser kök hücrelerinde PI3K/AKT/mTOR dual inhibisyonu ve düşük yoğunluklu darbeli ultrason uygulamasının F-aktin ve otofaji özelinde araştırılması
An investigation of PI3K/AKT/mTOR dual inhibition and low intensity pulsed ultrasound application on F-actin and autophagy in glioblastoma multiforme cancer stem cells
IRMAK TUTAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2020
Bilim ve TeknolojiEge ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AYŞEGÜL UYSAL
- Investigation of immunomodulatory effects of maximin S1 on macrophages
Maksı̇mı̇n S1'ı̇n makrofajlar üzerı̇ndekı̇ ı̇mmünomodülatör etkı̇lerı̇nı̇n araştırılması
ECE AYDIN
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Allerji ve İmmünolojiBiruni ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FURKAN AYAZ
- SGLT2 inhibitörü dapagliflozin'in MCF-7 hücre hattı üzerindeki sitotoksik etkisi ve gen ekspresyonu üzerine olan etkileri
Cytotoxic effect of SGLT2 inhibitor dapagliflozin on MCF-7 cell line and its effects on gene expression
BEYZA ÜNLÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
BiyokimyaSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖZNUR KÖYLÜ
- Co-targeting of EZH2 and retinoic acid signaling in bladder cancer
Mesane kanserinde EZH2 ve retinoik asit sinyalinin birlikte hedeflenmesi
GİZEM ÖZGÜN
Doktora
İngilizce
2023
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞERİF ŞENTÜRK
DOÇ. DR. SERAP ERKEK ÖZHAN