Geri Dön

Glial Tümörlerde DNA Metilasyon Analizi ve Genetik Varyasyonların Belirlenmesi

DNA Methylation Analysis and Determination of Genetic Variations in Glial Tumors

PDF İndir

  1. Tez No: 846332
  2. Yazar: ELİF NUR BOZDAĞ
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SEMA SIRMA EKMEKCİ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 107

Özet

Malign primer beyin tümörlerinin en yaygın alt sınıfı glial tümörlerin sınıflama kriterleri Dünya Sağlık Örgütü tarafından 2021 yılında güncellenmiştir. Güncel sınıflama kriterlerinde glial tümörler için yetişkin tip difüz gliomlar; IDH mutasyonuna sahip astrositoma, oligodendroglioma ve IDH mutant olmayan glioblastoma alt sınıfını içermektedir. Evre 2, 3, 4 IDH mutant astrositomaların moleküler değişimleri IDH1/2, ATRX, TP53, CDKN2A'dir. Oligodendroglioma karakteristik değişimleri; 1p/19q kodelesyonu, IDH, CIC, FUBP1, NOTCH1 gen mutasyonlarıdır. Evre 4 IDH mutant olmayan glioblastomalar için ana moleküler belirteçler; EGFR mutasyonları, kromozom 7 ve/veya 10p heterozigotluk kaybı ve TERT geni promotör mutasyonudur. Ayrıca 2021 sınıflama kriterlerinde epigenetik değişimlerin de sınıflama için önemi vurgulanmaktadır. Bu çalışmada Türk populasyonunda yüksek ve düşük evreli glial tümörlerdeki somatik varyasyonların yeni nesil dizileme (YND) tabanlı hedefe yönelik solid tümör paneli ile analizi amaçlanmıştır. Panelde bulunmayan CIC geninin oligodendrogliomlarda sık mutasyona uğrayan bölgesi Sanger dizileme ile analiz edilmiştir. MGMT geni promotör bölgesinin metilasyon analizleri metilasyon spesifik gerçek zamanlı PZR ile gerçekleştirilmiştir. Hastaların beyin tümör dokusu ve periferik kan örneklerinde ATRX ve NF1 genlerinin ekspresyon analizinde qRT-PZR yöntemi kullanılmıştır. Analiz sonuçlarına göre glial tümör alt grupları arasında ATRX ve NF1 gen ekspresyonlarının arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Oligodendroglioma tanılı bir hastada CIC geninde daha önce bildirilmeyen üç nükleotitlik bir delesyon (p.W238del) saptanmıştır. YND analizi ile glial tümörlü hastalarda saptanan HNF1A genindeki varyasyonunu (p.Pro291fs) taşıyan hastalarda sağkalım daha yüksek bulunmuştur (p=0,022). YND analizi ile saptanan değişimlerden IDH1, TERT, BRAF, EGFR, PTPN11, PTEN ve TP53 genlerinde glial tümörlerle ilişkili patojenik varyantlar bulunmuştur. Ayrıca çalışmamızda FBXW7, PIK3CA ve VHL genlerinde klinik önemi bilinmeyen gen varyantları tespit edilmiş ve glial tümörler ile ilişkisinin araştırılması gerektiği ortaya konmuştur.

Özet (Çeviri)

The classification criteria of glial tumors, the most prevalent subtype of malignant primary brain tumors, were updated by the World Health Organization (WHO) in 2021. Current classifications involve adult-type diffuse gliomas, which include IDH mutant-astrocytoma, oligodendroglioma, and IDH wild-type glioblastoma. Grade 2,3, and 4 IDH-mutant astrocytomas involve IDH1, IDH2, ATRX, TP53, and CDKN2A/B molecular changes. Characteristic changes of oligodendroglioma include; 1p/19q codeletion, IDH, CIC, FUBP1, and NOTCH1 gene mutations. TERT gene promoter mutations, chromosome 7 and/or 10p heterozygosity, and EGFR mutations are the primary molecular markers for grade-4 IDH-wild type glioblastomas. Moreover, the importance of epigenetic changes in classification has been emphasized in 2021. This study aimed to analyze somatic variations in high- and low-grade glial tumors in the Turkish population by utilizing next-generation sequencing (NGS)-based targeted solid tumor panels. Sanger sequencing is performed for the hotspot mutation included region of the CIC gene, which was absent in this panel, in oligodendrogliomas. Methylation analyses were implemented by methylation-specific real-time PCR on the MGMT gene promoter region. Quantitative RT-PCR technique was used to analyze the gene expression of ATRX and NF1 genes in brain tumor tissue and peripheral blood samples of patients. In this regard, our results showed no significant difference between ATRX and NF1 gene expressions between glial tumor subgroups. A novel deletion (p.W238del) was detected in the CIC gene of an oligodendroglioma-diagnosed patient. Patients with glial tumors who carried the variant (p.Pro291fs) in the HNF1A gene detected by NGS analysis showed significantly higher survival rates (p = 0.022). NGS analysis revealed glial tumor-associated pathogenic variants in IDH1, TERT, BRAF, EGFR, PTPN11, PTEN, and TP53 genes. Moreover, genetic variants of uncertain clinical significance (VUS) were found in FBXW7, PIK3CA, and VHL genes, and our study suggests that these VUS variants and their association with glial tumors need further investigation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    195820

    Glial tümörlerde ARHI tümör süpresör geninde loh ve metilasyon profillerinin araştırılması

    Investigation of loh and methylation profiles of the ARHI tumour supressor gene in glial tumours

    SEZİN YAKUT

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Tıbbi BiyolojiAkdeniz Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. SİBEL BERKER KARAÜZÜM

  2. Tez No

    301205

    Glioblastoma multiformeli olgularda IDH2 gen mutasyonu ve RARß gen metilasyonunun hastalik prognozu ile birlikte değerlendirilmesi

    Patients with GBM IDH2 gene mutation and methylation of RARß gene evaluating them with the disease the prognosis

    EMİNE İKBAL ÇİÇEK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    GenetikEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEVİLHAN ARTAN

  3. Tez No

    822979

    Glial tümörlü hastalarda prognozu etkileyen mekanizmaların moleküler yöntemler kullanılarak araştırılması.

    Investigation of mechanisms affecting prognosis in patients with glial tumors using molecular methods

    SELDA YAVUZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    Genetikİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ONUR BAYKARA

  4. Tez No

    457298

    Progrese glial tümörlerde mgmt (metil guanin-dna metil transferaz) metilasyonu ve ıdh (izositrat dehidrojenaz) mutasyonunda değişimin incelenmesi ve prognoza etkisinin araştırılması

    Progrese glial tümörlerde mgmt (metil guanin-dna metil transferaz) metilasyonu ve ıdh (izositrat dehidrojenaz) mutasyonunda değişimin incelenmesi ve prognoza etkisinin araştırılması

    MEHMET AKİF ÖZTÜRK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    OnkolojiYeditepe Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BAŞAK OYAN ULUÇ

  5. Tez No

    421864

    Glial tümörlerde dna piloidi, s faz fraksiyonu ve ki-67 proliferatif indeksi ile tümör derecesi ve prognoz arasındaki ilişki

    Dna ploidy, s phase fraction and ki-67 proliferative index in glial tumors and their relations with tumor grade and prognosis

    CANER ÖZBEY

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    PatolojiAkdeniz Üniversitesi

    Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ELİF İNANÇ GÜRER

Geri Dön