Geri Dön

Doğal ve sentetik polimerlerin değişik kombinasyonları ile hazırlanan ilaç ve gen taşıyıcı sistemler: Sentez ve karakterizasyonları ile birlikte uygulama alanlarının belirlenmesi

Drug and gene delivery systems of synthetic and natural polymers: Synthesis, characterization and biomedical applications

PDF İndir

  1. Tez No: 850824
  2. Yazar: CEYDA ŞİMŞEK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CANDAN ERBİL
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Kimya, Polimer Bilim ve Teknolojisi, Genetics, Chemistry, Polymer Science and Technology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2023
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 196

Özet

Kontrollü ilaç ve gen taşıma sistemleri hastalıkları geleneksel yöntemlere göre daha etkin bir şekilde tedavi edebilmeleri, yan etkileri azaltmaları ve ölümcül, genetik hastalıklarda da başarılı sonuçlara sahip olmaları ile günümüzde hakkında en çok araştırma yapılan konulardır. Son zamanlarda, kontrollü ilaç ve gen taşıma sistemleri tek başlarına başarılı sonuçlarından yola çıkılarak yapılan çalışmalar ilaç ve genin aynı anda vücuda gönderilmesi ile sinerjik bir etki oluştuğunu ve tedavinin etkinliğini daha çok arttırılabildiğini göstermektedir. Günümüzde özellikle kanser terapisi olmak üzere birçok genetik hastalığın tedavisinde hem ilaç hem de gen taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesi konusunda yoğun araştırılmalar yapılmaktadır. Polimerik malzemeler kolay modifiye edilebilmeleri ve terapötik ajana/hastalığa göre özel olarak tasarlanabilmeleri ile ilaç/gen taşıyıcı sistemlerin oluşturulmasında önemli bir yere sahiptirler. Özellikle, katyonik doğrusal ve çapraz bağlı polimerler, hücre ile yüksek oranda etkileşim kurabilmeleri, endozomal çevrimden kaçabilme etkinlikleri, antibakteriyel özellikleri ile en sık kullanılan polimer sınıfıdır ve pH, sıcaklık gibi fizyolojik uyaranlara karşı duyarlı doğal ve sentetik polimerler ile beraber kullanılarak belirli bir hastalığa, organa veya hücreye özel taşıma sistemleri tasarlanabilmektedir. Katyonik doğal bir polimer olan kitosan (Cs), biyobozunur, biyouyumlu yapısı ile ilaç/gen taşıma sistemlerin sıklıkla kullanılmaktadır. Öte yandan, kitosanın sadece bazı seyreltik asit çözeltilerinde çözünmesi, uygulama alanını kısıtlamaktadır. Bu çözünürlük problemini aşmak ve kullanım alanlarını genişletmek adına kitosanın hem katyonik sentetik hem de sıcaklığa duyarlı polimerle beraber kullanımı hakkında yoğun araştırmalar yapılmaktadır. Poli(N-izopropil akrilamit) (PNIPAAm) 32-34 oC'deki hacim faz geçiş sıcaklığı (VPTT) sayesinde vücut sıcaklığına, poli(2-(dimetilamino) etil metakrilat) (PDMAEMA), polietilenimin (PEI) gibi katyonik polimerler ise pKa değerleri ile kan, organ ve hücre içi pH değerlerine karşı duyarlı ilaç/gen taşıyıcı sistemlerinin sentezlenmesine olanak sağlar. Ayrıca sentetik katyonik polimerler kitosanın hem çözünürlüğünü hem de hücre içi çalışmalarda salım/transfeksiyon etkinliğini arttırmaktadır. Genel olarak, sentetik ve doğal polimerlerin beraber kullanılması hem biyolojik olarak zararsız hem de etkin taşıyıcıların tasarlanmasını sağlamaktadır. Bu tez çalışmasında, hem ilaç hem de gen taşıyıcı sistem olarak kullanılabilecek poli(N-[3-(dimetilamino)propil]metakrilamit) (PDMAPMAAm) içeren doğrusal ve çapraz bağlı katyonik polimerleri farklı reaksiyon koşulları altında sentezlendi ve yapılar detaylı şekilde karakterize edilerek ilaç/gen taşıyıcı olma potansiyeline sahip uygun kombinasyonlar belirlendi. Bu doğrultuda, tez çalışması pH/sıcaklık duyarlı PNIPAAm katyonik hidrojelleri ve pH duyarlı Cs-g-PDMAPMAAm aşı kopolimerlerinin sentez ve karakterizasyonları ile uygulama alanlarının belirlenmesi olarak iki kısıma ayrıldı ve DMAPMAAm içeren kopolimerlerin/hidrojellerin ilaç ve gen taşıma sistemlerine uygunlukları incelendi. İlk aşamada, DMAEMA, DMAPMAAm ve 3-(metakriloamino)propil]trimetil amonyum klorür (MAPTAC) içeren katyonik PNIPAAm hidrojelleri, nötral metilen bis akrilamit (BIS) ve katyonik tetraallil amonyum bromür (TAB) çapraz bağlayıcı varlığında üç farklı çözücü/başlatıcı çifti kullanılarak serbest radikal çözelti polimerizasyonu ile sentezlendi ve katyonik komonomerlerin, çapraz bağlayıcıların ve çözücü/başlatıcı çiftinin mekanik özelliklere, şişme/büzülme ve ilaç salım davranışlarına etkisi değerlendirildi. Potasyum persülfat / N,N,N',N'-tetrametil etilendiamin (KPS/TEMED), KPS/NaOH başlatıcı çiftleri ile 25 oC'de veya azobisizobutironitril (AIBN) termal başlatıcısı ile 50 oC'de sırasıyla, destile deiyonize su (DDS) ve 1,4-dioksan çözücüleri içerisinde sentezlenen PNIPAAm katyonik hidrojelleri ile ilgili ilk bulgular sonucunda, başlatıcı/çözücü çiftinin, katyonik komonomer ve çapraz bağlayıcı türünün homojenlik, mekanik özellikler ve şişme davranışlarını önemli ölçüde etkilediği gözlemlendi. Model komonomer olarak seçilen DMAPMAAm'in üç farklı başlatıcı/çözücü çifti içerisinde sentezlenen kopolimerlerinin şişme ve mekanik özelliklerine ait değerler, KPS-TEMED/DDS çözücü başlatıcı çiftinin, opak ve KPS/ 0.1N NaOH sistemine göre daha düşük şişme derecesine ve yüksek mekanik kuvvete sahip hidrojellerin oluşmasını sağladığını gösterdi. Ayrıca P(NIPAAm-ko-DMAEMA)/BIS ve P(NIPAAm-ko-MAPTAC)/BIS hidrojellerinin 37 oC DDS ve pH 4'teki mekanik dayanımlarının DMAPMAAm içeren örneklere göre daha yüksek, şişme derecelerinin ise daha düşük olduğu bulgulandı. Denge şişme ve mekanik dayanım testlerinden elde edilen tüm sonuçlar doğrultusunda, MAPTA+ Cl- iyonomer çiftlerinin oluşturduğu fiziksel çapraz bağların ve DMAEMA'in ester gruplarından kaynaklanan hidrofobik etkilerin, hidrojellerin 37 oC'deki mekanik dayanımlarının artmasını sağlayabileceği ifade edildi. PNIPAAm hidrojellerinin 25 oC/37 oC DDS içerisindeki şişme/büzülme süreçlerinde suyun ağ yapının içine/dışarıya difüzyonu ile 37 oC'de DDS içerisinde gerçekleştirilen L-AA salım deneylerinden elde edilen sonuçlarda iyonik ve hidrofobik etkilerin önemini açıkça göstermektedir. BIS ile çapraz bağlı ve AIBN/1,4-dioksan başlatıcı/çözücü çifti ile sentezlenen PNIPAAm katyonik hidrojellerinin su difüzyon mekanizmalarının Fick yasasına uyduğu, aynı koşullarda TAB ile çapraz bağlı ağ yapıların ise Fick yasasına uymayan difüzyon mekanizmasına sahip olduğu bulgulandı. Bu durum, katyonik monomerlerin protonlanmış amin grupları ile TAB'ın kuvaterize amonyum gruplarının arasındaki elektrostatik itme kuvvetlerinden kaynaklanmaktadır. Ayrıca P(NIPAAm-ko-MAPTAC)/BIS hidrojelinin yapısında kalıcı protonlanmış gruplar olmasına rağmen difüzyon üstelinin 0,5 değerine yakın olmasının sebebi ise fiziksel çapraz bağ olarak davranan multiplet oluşumları ile açıklanmaktadır. Benzer şekilde, P(NIPAAm-ko-MAPTAC)/BIS hidrojelinin L-AA salımına ait difüzyon üstelinin diğer örneklerden daha düşük ve yalancı-Fick (less-Fick) mekanizmasına sahip olması bu iyonomer/multiplet yapılarının varlığını desteklemektedir. Bu kısımdan elde edilen bulgular, başlatıcı/çözücü çiftinin, katyonik monomer ve çapraz bağlayıcı türünün ağ yapıların mekanik özellik, şişme ve ilaç salım davranışlarında keskin değişikliklere yol açtığı ve uygun kombinasyonlar belirlenerek anyonik ilaç/gen vb. biyomakromoleküller için ideal taşıyıcı sistemlerin oluşturulabileceği göstermektedir. Çalışmanın ikinci kısmını oluşturan ve viral olmayan vektör olarak kullanılması planlanan CsgD aşı kopolimerleri ise KPS termal başlatıcısı varlığında serbest radikal çözelti polimerizasyonu ile sentezlendi. Farklı molekül ağırlıkları ve deasetilasyon derecelerine sahip kitosanlar içeren bu aşı kopolimerlerinin öncelikle karakterizasyon deneyleri gerçekleştirilerek sentez sırasında kullanılan Cs, DMAPMAAm ve KPS konsantrasyonunun yapıların zincir parametreleri, aşı verimleri, molekül ağırlıkları ve dal sayısı/uzunluklarına etkileri incelendi. Elde edilen bulgular, sentezde DMAPMAAm:Cs (D:Cs) mol oranı 8:1 olarak seçilen aşı kopolimerlerinin en yüksek verime sahip olduğunu, KPS konsantrasyonunun aşı kopolimerlerinin verimi, zincir parametrelerini ve diğer tüm yapısal özelliklerini keskin bir şekilde değiştirdiğini gösterdi. KPS konsantrasyonu arttıkça, daha düşük molekül ağırlıklı, daha kısa dallara sahip CsgD aşı kopolimerlerinin oluşmasına sebep olmaktadır. Ayrıca KPS'in kitosan zincirlerinin degrede olmasına yol açtığı, KPS konsantrasyonu arttıkça örneklerdeki kitosan zincirlerinin kısaldığı ve yüksek KPS konsantrasyonunda aşı yerine blok kopolimerlerin oluştuğu bulgulandı. Öte yandan, özellikle kitosanın başlangıçtaki molekül ağırlığının ve deasetilasyon derecesinin aşı kopolimerleri üzerinde belirgin bir etkiye sahip olmadığı gözlemlendi. Karakterizasyon aşamalarının sonucunda gen taşıyıcı sistemler için en uygun örneklerin, düşük molekül ağırlıklı, deasetilasyon derecesi %94 olan kitosan ile 8:1 D:Cs mol oranında DMAPMAAm içeren, farklı KPS konsantrasyonlarında sentezlenmiş CsgD aşı kopolimerleri olduğu görüldü ve bu kopolimerlerin küçük interferans RNA (siRNA) ile CsgD/siRNA kompleksleri oluşturuldu. Polipleks adı verilen bu kompleksler oluşturulmalarının ardından dinamik ışık saçılımı (DLS) yöntemiyle zeta potansiyeli ve tanecik boyutları, agaroz jel elektroforez ile CsgD:siRNA kütlece bağlanma oranları ve CsgD aşı kopolimerlerinin hemolitik aktiviteleri belirlendi. Uygun CsgD/siRNA bağlanma oranları ve CsgD konsantrasyonlarının belirlenmesinin ardından MDA-MB-231 dirençli meme kanseri hücresi kullanılarak MTS testi ile hücre canlılığı ve GAPDH testi ile transfeksiyon etkinliği deneyleri gerçekleştirildi. Elde edilen sonuçlar, CsgD aşı kopolimerlerinin molekül ağırlıkları, zincir parametreleri, dal sayısı/uzunluklarının taşıyıcının biyouyumluluğu ve transfeksiyon etkinlikleri üzerinde önemli bir etkisinin olduğunu göstermektedir. Özellikle, küçük molekül ağırlığına sahip kısa DMAPMAAm dalları içeren CsgD aşı kopolimerlerinin hücre canlılıklarının yüksek olduğu (> %70), GAPDH protein ifadesini ticari taşıyıcı olan lipofektamin ile benzer şekilde, %50 civarlarına kadar düşürebildiği bulgulandı. Tez çalışmasından elde edilen tüm sonuçlar, CsgD aşı kopolimerlerinin ilaç/gen taşıyıcısı olarak büyük bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir.

Özet (Çeviri)

Scientists have been researching and developing new materials for controlled and targeted drug delivery systems for many years, in order to increase patient compliance treatment effectiveness, and reduce the side effects of drugs. Drug/gene delivery systems ensure the bioactive materials without degradation and create any toxic effect until they are carried to the targeted organs/cells or release of loaded drugs is completed. The expected results in this case are reduced costs by using lower doses of drugs and side effects, being effected on the the quality of life of patients, are reduced. However, drug delivery systems have been insufficient in the treatment of genetic diseases and so, the studies in this field have been directed to gene therapy. Gene therapy, which is a new treatment method, is based on the replace or supplement of the damaged gene in the cell with healthy genetic material, in order to cure genetic diseases. It is aimed by gene therapy, to provide solutions to fatal or incurable diseases caused by mutation, missing / excessive copying of one or more genes. Although drug and gene delivery systems have successful results separately, the recent studies show that dual delivery systems, that is, the carriers in which drug and gene are loaded at the same time, increase the effectiveness of the treatment by creating a synergistic effect.Today, intensive research is being carried out on the development of both drug and gene delivery systems in the treatment of many genetic diseases, especially in cancer therapy. Synthetic and/or natural materials used in the biomedical and pharmaceutical fields are required to form targeted/sustainable (or controlled) systems and to be biologically resistant, nontoxic, biocompatible and biodegradable. Among these, polymeric materials have a special place in the design of carrier systems because they can be easily functionalized according to the therapeutic agent/disease. In particular, cationic linear and cross-linked polymers are the most frequently types of the polymers used, due to their ability to interact with the cell membrane at a high level and to escape the endosomal cycle, and their antibacterial properties. Besides, they can also be used in combination with natural and synthetic polymers, which can be sense to the changes in the physiological parameters such as pH and temperature, to design delivery systems specific to a particular disease, organ or cell. Chitosan (Cs), which is a cationic natural polymer, is frequently used in drug/gene delivery systems with its biodegradable and biocompatible structure. However, the fact that chitosan is dissolved only in some dilute acid solutions limits its application area. In order to overcome this solubility problem and expand its application areas, the hybrid systems of chitosan are studied with both cationic synthetic and temperature sensitive polymers. Poly (N-isopropyl acrylamide) (PNIPAAm) is used as a temperature sensitive carrier due to its volume phase transition temperature (VPTT) at 32o-34oC, while cationic polymers such as poly(2-dimethylaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA) and poly (N-[3-(dimethylamino) propyl] methacrylamide) (PDMAPMAAm) are used as pH sensitive carriers thanks to their pKa, that are suitable to pH values of blood, organs and intracellular. Because of their stimuli-sensitive behaviours, these materials are considered as a potential carrier for genes and drug molecules. Moreover, synthetic cationic polymers increase both solubility and release/transfection efficiency of chitosan in intracellular studies. On the other hand, the synthetic cationic polymers have a high charge density exhibit cytotoxic effects. The hybrid materials combined the synthetic and natural polymers are biologically harmless and so, can be used the design of effective drug/gene carriers. The gene carriers need to be nano-sized, to deliver therapeutic agent into the cell. Whereas, hydrogels, which are macroscopic mesh structures, are often favored for drug delivery systems to be placed on the skin (wound dressing) or inside the body (implant). These macro-, micro- and nano-sized carriers should be biocompatible, have a balanced cationic charge, be resistant to effects such as pressure and enzymes for the body, and release the therapeutic agent under favoured conditions. For this reason, it is very important to investigate the mechanical, swelling and release properties of these carriers. It is especially important to determine the mechanical (compressive and/or tensile) strength of polymeric materials with macro-sized, which are used as drug carriers, wound dressings and implants by tensile/compression tests, and these measurements give easier and faster results than tests performed for nano/micro systems. In this thesis, linear cationic polymers bearing PDMAPMAAm chains as grafts and and cross-linked statistical copolymeric hydrogels containing DMAPMAAm units (or short (DMAPMAAm)n sequences) were synthesized under different reaction conditions, to use as gene and drug carrier system, their structures were characterized in detail and suitable combinations with drug/gene carrier potential were determined. By taking into considering all these explanations, the main idea of the present thesis is investigated into two parts: synthesis and characterization of (i) pH/temperature-sensitive PNIPAAm based macro-sized cationic hydrogels and (ii) pH-sensitive Cs-g-PDMAPMAAm (CsgD) nano-sized graft copolymers, and the suitability of all these DMAPMAAm-containing crosslinked/linear copolymers as drug and gene delivery systems, respectively. In the first step, cationic PNIPAAm hydrogels containing DMAEMA, DMAPMAAm and [3-(methacryloylamino)propyl]trimethylammonium chloride (MAPTAC) were synthesized by free radical solution polymerization using three different solvent/initiator pairs in the presence of neutral N,N'-methylenebisacrylamide (BIS) and cationic tetraallylammonium bromide (TAB) crosslinker and the effect of cationic comonomers, crosslinkers and solvent/initiator pair on mechanical properties, swelling/deswelling and L-ascorbic acid (L-AA) release behaviors were evaluated. Polymerization of PNIPAAm based cationic hydrogels were initiated utilizing redox-pairs potassium persulfate/ N,N,N',N'-tetramethyl ethylenediamine (KPS/TEMED) and KPS/NaOH or a thermal initiator azobisisobutyronitrile (AIBN) in the distilled deionized water (DDW), 0.1 N NaOH, and 1,4-dioxane solvents respectively. Also, formation of hydrogels using KPS systems was carried out at 25 oC while AIBN was activated at 50 oC. According to our findings, the cationic comonomer and crosslinker, as well as the initiator/solvent pair, have a significant impact on the homogeneity, mechanical strength, and swelling behavior of hydrogels. DMAPMAAm is the model comonomer to indicate effect of initator/solvent pair KPS-TEMED/DDW, KPS/0.1N NaOH and AIBN/1,4-dioxane systems on the uniaxial compression moduli, gravimetric swelling degree and appearance of hydrogels. The results shows that KPS-TEMED/DDW initiator/solvent pair provide formation of opaque hydrogels which has less swelling degree and improved mechanical strength more than KPS/0.1N NaOH system. When the mechanical property of P(NIPAAm-co-DMAEMA)/BIS and P(NIPAAm-co-MAPTAC)/BIS hydrogels at 37 oC/DDW and 37 oC/pH 4 is compared to DMAPMAAm containing hydrogels, the results exhibit that DMAEMA/BIS and MAPTAC/BIS including crosslinked networks have greater compressive moduli and a less swollen structure. All of the results demonstrated that the physical cross-linking points generated by ionomer pairs of MAPTA+ Cl- units, as well as the hydrophobic contributions of ester groups in the DMAEMA units, may be responsible for their raised mechanical strength in DDW at 37 °C. Moreover, the charge screening effect of chloride ions in the swelling media at pH 4 contributed in higher compressive moduli as compared to DDW. The results obtained from the diffusion of water into/out of the network structure in the swelling/shrinkage processes of PNIPAAm hydrogels at 25 oC/37 oC in DDW and L-AA release experiments performed in DDS at 37oC clearly show the importance of ionic and hydrophobic effects. It was found that the water diffusion mechanisms of PNIPAAm cationic hydrogels crosslinked with BIS and synthesized presence of AIBN/1,4-dioxane initiator/solvent pair obeyed Fick's law. On the other hand, the hydrogels crosslinked with TAB under the same conditions had non-Fickian water transport mechanism due to the electrostatic repulsion forces between the protonated amine groups of the cationic monomers and the quaternized ammonium groups of TAB. However, despite the presence of permanently protonated groups in the P(NIPAAm-co-MAPTAC)/BIS hydrogels, the water diffusion exponent is close to 0.5 due to the formation of multiplets that act as physical cross-links. Similarly, the fact that the diffusion exponent of the P(NIPAAm-co-MAPTAC)/BIS hydrogel for L-AA release is lower than the other samples and has a less-Fick mechanism is explained by these ionomer/multiplet structures. The results obtained in this part show that the initiator/solvent pair, cationic monomer and type of crosslinker lead to sharp changes in the mechanical properties, swelling/deswelling and drug release behaviour of the network structures and that ideal carrier systems can be created for anionic biomacromolecules such as drug and gene by determining suitable combinations. CsgD graft copolymers, which constitute the second part of the study and are planned to be used as non-viral vectors, were synthesized by free radical solution polymerization in the presence of KPS thermal initiator. These graft copolymers containing chitosans with different molecular weights and degrees of deacetylation, were firstly characterized and the effects of Cs, DMAPMAAm and KPS concentration on the chain parameters, graft yields, molecular weights and branch number/lengths of the structures were investigated. The results showed that the graft copolymers which were synthesized using 8:1 DMAPMAAm:Cs (D:Cs) molar ratio had the highest yield, while the KPS concentration sharply changed the graft yield, chain parameters and all other structural properties of the graft copolymers. Increasing KPS concentration leads to the formation of CsgD graft copolymers with lower molecular weight and shorter branches. It was also found that KPS leads to the degradation of chitosan and chitosan chains in the samples become shorter depends on the increasing KPS concentration. The radicals on the etheric oxygen leads to form block copolymers instead of graft at high KPS concentration. On the other hand, it was observed that the initial molecular weight of chitosan and the degree of deacetylation did not have a significant effect on the graft copolymers. As a result of the characterization steps, the most suitable samples for gene carrier systems were found to be CsgD graft copolymers synthesized at different KPS concentrations containing low molecular weight chitosan with a deacetylation degree of 94% and DMAPMAAm at a molar ratio of 8:1 D:Cs. Therefore, CsgD/small interfering RNA (siRNA) complexes which is called polyplex, were formed using these combinations and their zeta potential and particle sizes were examined by dynamic light scattering (DLS) method, CsgD:siRNA mass binding ratios by agarose gel electrophoresis. Moreover, hemolytic activity of CsgD copolymers, cell viability of polyplexes by using MTS assay and transfection efficiency of siRNA on the MDA-MB-231 human breast cell lines were investigated. All the biophysical properties and in vitro studies showed that the molecular weight, chain parameters and branch length/number have important effect on the biocompability and transfection efficiency of CsgD polyplexes. Also, the cell viability of CsgD graft copolymers with lower molecular weight and shorter DMAPMAAm branches are within acceptable limits (< 70%) and the ability of these copolymers to knockdown of the target gene is comparable level with lipofectamine which is commercial gene carrier. All the findings in the 2nd part of this thesis demonstrated that CsgD/siRNA complexes have a great potential as gene carrier.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    807401

    Catalyzing the inverse vulcanization reaction via 1,3-benzoxazines

    Ters vulkanizasyon tepkimesinin 1,3-benzoksazinlerle katalizlenmesi

    AHMAD SHAFIZADA

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BARIŞ KIŞKAN

  2. Tez No

    251978

    Interaction between polyelectrolytes and low molecular weight salts

    Polielektrolitlerin küçük molekül ağırlıklı tuzlarla etkileşimi

    MUHAMMED AYDIN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TÜLAY TULUN

  3. Tez No

    39835

    Investigation of polyanion polycation interactions in an aqueous solution by conductometry

    Sulu çözeltilerdeki polianyon polikatyon girişimlerinin kondüktometrik yöntemle incelenmesi

    NERMİN ACAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    1994

    Kimyaİstanbul Teknik Üniversitesi

    DOÇ.DR. TÜLAY TULUN

  4. Tez No

    450947

    Construction of a functional biodegradable bone tissue engineering scaffold for enhanced biomineralization

    Biyomineralizasyonu tetikleyen, fonksiyonel ve biyobozunur bir kemik doku mühendisliği iskelesi yapımı

    İNAS ÖZCAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2016

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATMA NEŞE KÖK

  5. Tez No

    224336

    Hidrofilik polimerlerle hazırlanan kontrollü salım sistemleri üzerinde çalışmalar

    Başlık çevirisi yok

    CAN DOKAK

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Eczacılık ve FarmakolojiGazi Üniversitesi

    PROF. FÜSUN ACARTÜRK

Geri Dön