SGLT-2 inhibitörlerinin vasküler etkilerinde NLRP3 inflamazomu ve senesensin rolünün değerlendirilmesi
Evaluation of the role of NLRP3 inflammasome and senescence in the vascular effects of SGLT-2 inhibitors
- Tez No: 863027
- Danışmanlar: DOÇ. DR. FATOŞ İLKAY ALP YILDIRIM
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmakoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 175
Özet
Diyabet kronik, düşük düzey inflamatuvar bir hastalıktır. Diyabette NLRP3 inflamazomu aktive olmakta ve diyabetik kardiyovasküler komplikasyonlar ile ilişkilendirilmektedir. Hücresel senesensin diyabet gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir mekanizma olduğu düşünülmektedir. Hiperglisemi, endotel hücre senesensinin önemli bir düzenleyicisidir. Bu çalışmada, diyabet ve kalp yetmezliği tedavisinde endikasyonu olan SGLT-2 inhibitörü Dapagliflozin'in insan İnternal Mamaryal Arter (İMA) ve Safen Ven (SV) gibi bypass greftlerinin vasküler reaktiviteleri üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi ve insan umbilikal ven endotel hücre (HUVEC) ve insan koroner arter endotel hücre (HCAEC) kültürlerinde NLRP3 inflamazom aktivasyonu ve senesens yolaklarında Dapagliflozin'in etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Diyabetik ve non-diyabetik hastalardan izole edilen greftler normoglisemik (5.5 mM) veya hiperglisemik (25 mM) koşullarda 0,5 µM Dapagliflozin ile 16 saat inkübe edilmiş sonrasında kasılma ve gevşeme yanıtları izole organ banyosu sistemi ile değerlendirilmiştir. HUVEC ve HCAEC hücrelerinin normoglisemik (5.5 mM) veya hiperglisemik (25 mM) koşullarda 48 saat boyunca 0,5 µM veya 1 µM Dapagliflozin inkübasyonu sonrası sitotoksisite, oksidatif stres, apoptoz, hücre döngüsü ve bunlarla ilişkili proteinlerin mRNA ve protein ekspresyonları, SA-β-gal boyama ile ise senesent hücre oranları belirlenmiştir. Dapagliflozin, diyabetik hastalardan izole edilen IMA ve SV greftlerinde ve non-diyabetik hastalardan izole edilen IMA greftlerinde hiperglisemi ile indüklenen vasküler reaktiviteyi azaltmış ve diyabetik IMA greftlerinde azalan endotel bağımlı gevşeme yanıtlarını iyileştirmiştir. HUVEC hücrelerinde hiperglisemi ile artan sitotoksisite, Dapagliflozin varlığında azalmıştır. Hiperglisemik koşulda Dapagliflozin ile inkübasyon NLRP3 inflamozom komponentinin bileşenleri olan ASC ve kaspaz-1 mRNA ve protein ekspresyonlarında azalma sağlamıştır. HCAEC hücrelerinde hiperglisemi ile artan p16 mRNA ekspresyonları, Dapagliflozin varlığında anlamlı düzeyde azalmıştır. HUVEC ve HCAEC hücrelerinde senesensi ifade eden SA-β-gal pozitif hücre oranında, Dapagliflozin ile anlamlı düzeyde azalmA gözlenmiştir. Çalışmamız, Dapagliflozin'in diyabetle indüklenen vazopazmda ve endotel disfonksiyonunda hem venöz hem de arteryal damar yataklarında olumlu etkileri olduğunu, söz konusu kardiyovasküler pleiotropik etkilerine, NLRP3 inflamazomu ve senesens ile ilişkili mekanizmaların eşlik ettiğini işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
Diabetes is a chronic, low-grade inflammatory disease. NLRP3 inflammasome activation occurs in diabetes and is associated with diabetic cardiovascular complications. Cellular senescence is considered an important mechanism in the development and progression of diabetes. Hyperglycemia is a significant regulator of endothelial cell senescence. This study aims to evaluate the effects of Dapagliflozin on vascular reactivity of human Internal Mammary Artery (IMA) and Saphenous Vein (SV) bypass grafts, as well as the effects of Dapagliflozin on NLRP3 inflammasome activation and senescence pathways in Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) and Human Coronary Artery Endothelial Cells (HCAEC) cultures. Grafts isolated from diabetic and non-diabetic patients were incubated with 0.5 µM Dapagliflozin under normoglycemic (5.5 mM) and hyperglycemic (25 mM) conditions for 16 hours, and contraction and relaxation responses were evaluated using an isolated organ bath system. Cytotoxicity, oxidative stress, apoptosis, cell cycle, mRNA and protein expressions of related proteins, and senescent cell rates were determined after incubation with 0.5 µM or 1 µM Dapagliflozin for 48 hours under normoglycemic (5.5 mM) or hyperglycemic (25 mM) conditions in HUVEC and HCAEC cells. Dapagliflozin reduced increased vascular reactivity which induced by hyperglycemia in IMA and SV grafts isolated from diabetic patients, and in IMA grafts isolated from non-diabetic patients. Dapagliflozin improved decreased endothelium-dependent relaxation responses in diabetic IMA grafts. In HUVEC cells, hyperglycemia induced cytotoxicity was decreased in the presence of Dapagliflozin. Incubation with Dapagliflozin under hyperglycemic conditions resulted in decreased mRNA and protein expressions of ASC and caspase-1, components of the NLRP3 inflammasome, in HUVEC cells. In HCAEC cells, increased p16 mRNA expressions induced by hyperglycemia were significantly decreased in the presence of Dapagliflozin. The proportion of SA-β-gal-positive cells was significantly decreased with Dapagliflozin in both HUVEC and HCAEC cells. Our study suggests that, Dapagliflozin has favorable effects on diabetes-induced vasopasm and endothelial dysfunction in both venous and arterial vascular beds and that these cardiovascular pleiotropic effects are accompanied by mechanisms related to the NLRP3 inflammasome and senescence.
Benzer Tezler
- SGLT-2 inhibitörlerinin diyabetik retinopati üzerine etkisi
Effect of SGLT-2 inhibitors on diabetic retinopathy
AYCAN ERKENEKLİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
UZMAN BANU AÇMAZ
- Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında Sodyum Glukoz ko-transporter-2 inhibitörlerinin orbital/renal rezistivite indeksleri ve vasküler hasar ile olan ilişkilerinin gösterilmesi
In Type 2 diabetes patients Sodium Glucose co-transporter-2 inhibitor therapy's relationship with orbital and renal resistivity index and vascular damage
BURAK GÖRE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2024
NefrolojiSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EZGİ COŞKUN YENİGÜN
DR. ÖĞR. ÜYESİ OĞUZHAN ZENGİN
- Hafif ve orta düzey diyabetik nefropati tanılı hastalarda sodyum glukoz transporter-2 inhibitörlerinin kemik mineral metabolizma belirteçlerine etkisi
The effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on bone mineral metabolism markers in patients with mild to moderate diabetic nephropathy
TUĞBA İŞLEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
NefrolojiBezm-i Alem Vakıf Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ÖMER CELAL ELÇİOĞLU
- Deneysel tip 2 diyabette gelişen vasküler hasar ve kardiyomiyopatide sglt2 inhibitörü ile tedavide sirtuinlerin rolü
The role of sirtuins in treatment with sglt2 inhibitor in experimental type 2 diabetes with vascular damage and cardiomyopathy
ÜMRAN KIZRAK
Doktora
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZELİHA KERRY
DOÇ. DR. GÖNEN ÖZŞARLAK SÖZER
- Yapısal kalp hastalığı olmayan tip-2 diabetes mellitus hastalarında SGlT-2(sodyum-glukoz kotransporter 2) inhibitörlerinin siklofilin-a ilişkili kardiyak remodellinge etkisi
Effect of SGLT-2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibitors on cardiac remodelling correlated with cyclophilin a in type-2 diabetes mellitus patients without structural heart disease
FURKAN KILIÇ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
İç HastalıklarıÇukurova Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GAMZE AKKUŞ