Nörogenetik hastalıklarda genetik ve fonksiyonel analizler
Genetic and functional analyses in neurogenetic diseases
- Tez No: 870753
- Danışmanlar: PROF. DR. SİBEL AYLİN UĞUR İŞERİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 96
Özet
Nadir hastalıklar (NH), küresel çapta toplumun önemli bölümünü etkileyen bir halk sağlığı önceliğidir. NH'lerin %80'i genetik kökenlidir ve yarısından fazlasında nörolojik tutulum gözlenir. Yeni nesil dizileme teknolojilerindeki devrimler günümüzde NH çalışmalarına hız kazandırmıştır. Ancak, NH'lerin tanısı hâlâ büyük zorluklar içermektedir. İlk zorluk, hastalıkla ilişkili varyantın belirlenmesidir. Bu kapsamda, tüm ekzom dizileme analizi, genomun %1-2'sine odaklanmasına rağmen Mendel tipi hastalıklarla ilişkili varyantların %85'ini belirleyebilme kapasitesi sayesinde ilk basamak olarak tercih edilmektedir. Birden fazla bireyin etkilendiği ailesel olgularda ise tüm ekzom dizilemeye ek olarak yapılacak SNP-temelli bağlantı analizi hastalıkla ilişkili lokusların belirlenmesine yardımcı olabilir. Genetik yaklaşımlarla belirlenen aday varyantların yorumlanmasında ise ACMG/AMP olarak bilinen kılavuz yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu kılavuz; genetik bulgular, popülasyonlardaki sıklıkları, aile segregasyon bilgisi gibi çeşitli kanıtları bir araya getirerek varyantların sınıflandırılmasını sağlar. Bu kılavuzdaki güçlü kanıtlardan biri de in vitro veya in vivo çalışmaların zarar verici etkiyi desteklemesidir, bu tür çalışmalar fonksiyonel genomik olarak adlandırılır. Bu tez çalışması kapsamında nörogenetik hastalıklarda ACMG/AMP kılavuzluğunda hedefe yönelik genomik ve fonksiyonel genomik araştırmalar yapılmıştır. Genomik çalışmalar; WDR45 geninde hemizigot mozaik yeni bir çerçeve kayması varyantı ile FOLR1 geninde bi-alelik terminasyon varyantını tespit etmiştir. Fonksiyonel çalışmalarda ise daha önce nörogenetik hastalıklarla ilişkilendirilmiş aday genlere odaklanılmıştır. In vitro araştırmalar NALCN genindeki çerçeve kayması varyantının anlamsız mRNA bozunması yoluyla fonksiyon kaybını gösterirken, in vivo çalışmalar DUS1L'de bi-alelik fonksiyon kaybınının zebra balığında azalmış anksiyete ve bozulmuş grup davranışına neden olduğunu belirlemiştir. NH'lerde yapılacak kapsayıcı çalışmalar olası tedavi hedeflerinin belirlenmesini sağlayacaktır.
Özet (Çeviri)
Rare diseases (RDs) collectively affect a substantial portion of society, thus RDs have emerged as a public health priority. Eighty percent of RDs have a genetic basis, with the majority presenting neurological manifestations. Revolutions in next-generation sequencing technologies have recently accelerated RD research. Yet, solving genetic background of RDs still poses challenges. The first challenge is identifying disease-causing variants. In this context, whole-exome sequencing (WES), since despite focusing on 1-2% of the genome it reveals 85% of variants related to Mendelian disorders is preferred as the first-tier test. The parallel implementation of SNP-based linkage analysis with WES can help identify disease-associated loci. To interpret candidate variants the guideline known as ACMG/AMP is commonly used. This guideline gathers several pieces of evidence such as genetic findings, population frequencies, and family segregation. One of the strong pieces of evidence is 'in vitro or in vivo studies support damaging effect of the gene/variant', which are referred to functional genomics. In the present study, genomics and functional genomics research were conducted in neurogenetic diseases following ACMG/AMP guideline. Genomics studies have revealed a novel hemizygous mosaic frameshift variant in WDR45 and homozygous stop-gain variant in FOLR1. Functional studies have focused on candidate genes previously associated with neurogenetic diseases. In vitro studies have shown that NALCN frameshift variant results in loss-of-function through nonsense-mediated mRNA decay, while in vivo studies have determined that bi-allelic loss-of-function of DUS1L leads to decreased anxiety and impaired shoaling behavior in zebrafish. Comprehensive studies in RDs will help identify potential therapeutic targets.
Benzer Tezler
- Nörogenetik hastalıklarda ekzom dizileme analizi ile aday genlerin belirlenmesi ve zebrafish modellerinin oluşturulması
Identification of candidate genes in neurogenetic disorders by whole exome sequencing and modeling in zebrafish
AYŞEGÜL OZANTÜRK
- Identification of novel interaction partners of nuclear factor I B
Nükleer faktör I B'nin etkileşim partnerlerinin tanımlanması
AHMET ERDAL YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2013
Biyolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. ASLI KUMBASAR
- Investigation of NFİB function and regulation of its putative target genes in human neural stem cell and SH-SY5Y neuroblastoma cell lines
İnsan sinir kök hücre ve SH-SY5Y nöroblastom hücre hatlarında NFIB işlevinin ve potansiyel hedef genlerinin regülasyonunun incelenmesi
BETÜL ULUCA
Doktora
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ASLI KUMBASAR
- High incidence of mitochondrial etiology underlying neurogenetic disorders in consanguineous Turkish families
Türkiye'de akraba evliliğine bağlı nörogenetik hastalıkların temelinde yatan mitokondriyal etiyolojinin sıklığı
ECE SÖNMEZLER
Yüksek Lisans
İngilizce
2019
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
- New genomic approaches to explore the neurogenetic disease burden of consanguineous marriages in turkey
Türkiye'deki akraba evliliklerine bağlı nörogenetik hastalık yükünün araştırılmasında yeni genomik yaklaşımlar
ELMASNUR YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ YAVUZ OKTAY
