Kronik Lenfositik Lösemide MDM2/MDMX ifadesinin RO-5963 hedef molekülüyle engellenmesinin etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of inhibiting of MDM2/MDMX expression with RO-5963 target molecule in Chronic Lymphocytic Leukemia
- Tez No: 871153
- Danışmanlar: PROF. DR. GÖRKEM KISMALI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Veteriner Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 112
Özet
Olgun B-lenfositlerin kanda ve lenfoid dokularda birikmesiyle karakterize bir kan kanseri olan Kronik lenfositik lösemi (KLL), son yirmi yılın en dinamik klinik araştırma alanlarından biri olmuştur. Bu hastalığın moleküler mekanizmasının anlaşılmasındaki önemli ilerlemeler, yeni teşhis ve tedavi araçlarının geliştirilmesine yol açmıştır. Ortanca yaşam süresinin 1-10 yıl arasında değişkenlik gösterdiği KLL hastalığında, tanı anında bireylerin sahip olduğu bazı genetik özellikler hastalığın prognozunu önemli ölçüde etkilemektedir. Genomun koruyucusu olarak bilinen tümör baskılayıcı protein p53'ü kodlayan gen olan TP53'ün mutasyonu, KLL'de yeni teşhis edilen vakaların %5-15'inde, nüks olguların ise yaklaşık %50'sinde görülmektedir. MDM2 ve MDM4 (MDMX), p53 proteininin ana negatif düzenleyicileridir. MDM2, p53'ün stabilitesini, MDM4 ise aktivitesini düzenlemektedir. TP53 mutasyonunun görülmediği KLL hastalarının %50-70'inde MDM2 ifadesinin arttığı tespit edilmiştir. MDM2 ve MDM4'ün oluşturduğu heterodimer, ubikitin ligaz enzimini (E3) aktifleştirerek p53 proteininin ubikitin molekülüyle bağlanmasını sağlamaktadır. Ubikitinle bağlanan p53 proteini, ubikitin protozeom sistemi aracılığıyla yıkımlanmaktadır. RO-5963, MDM2 ve MDMX'i eşzamanlı olarak hedefleyerek, p53'e bağlanmasını engellemek amacıyla geliştirilmiş bir hedef moleküldür. Pek çok kanser hücre hattında çalışılsa da kronik lenfositik lösemide ve hematolojik kanserlerde daha önce çalışılmamıştır. Bu çalışmada kronik lenfositik lösemi hücre hatlarında RO-5963 dual inhibitörünün hücre canlılığına, apoptozis davranışlarına ve ilişkili proteinlerin aktivitelerine etkileri değerlendirilmiştir. Bu amaçla MEC-1 ve HG-3 insan kronik lenfositik lösemi hücre hatlarına MDM2/MDMX dual inhibitörü RO-5963 24, 48 ve 72 saat boyunca uygulanarak IC50 değerleri hesaplanmıştır. RO-5963'ün hücre canlılığını doza ve süreye bağımlı olarak azalttığı tespit edilmiştir. RO-5963'ün apoptotik etkilerinin değerlendirilmesi amacıyla akım sitometrik analizler gerçekleştirilmiştir. RO-5963'ün MEC-1 ve HG-3 hücrelerinde geç apoptozis ve nekrozisi arttırdığı, sadece HG-3 hücrelerinde ise erken apoptozisin anlamlı bir şekilde artmasına neden olduğu tespit edilmiştir (p
Özet (Çeviri)
Chronic lymphocytic leukemia (CLL), a blood cancer characterized by the accumulation of mature B-lymphocytes in the blood and lymphoid tissues, has been one of the most dynamic areas of clinical research over the past two decades. Significant advances in understanding the molecular mechanisms of this disease have led to the development of new diagnostic and therapeutic tools. In CLL, where the median life expectancy varies between 1-10 years, some genetic characteristics of individuals at the time of diagnosis significantly affect the prognosis of the disease.Mutation of TP53, the gene encoding the tumor suppressor protein p53, known as the protector of the genome, is seen in 5-15% of newly diagnosed cases of CLL and in approximately 50% of relapsed cases. MDM2 and MDM4 (MDMX) are major negative regulators of p53 protein. MDM2 regulates the stability of p53, and MDM4 regulates its activity. It has been determined that MDM2 expression is increased in 85% of CLL patients in whom TP53 mutation is not observed. The heterodimer formed by MDM2 and MDM4 activates the ubiquitin ligase enzyme (E3), allowing the p53 protein to bind with the ubiquitin molecule. The p53 protein bound with ubiquitin is degraded through the ubiquitin protozeome system. RO-5963 is a target molecule developed to simultaneously target MDM2 and MDMX, preventing them from binding to p53. Although it has been studied in many cancer cell lines, it has not been studied in chronic lymphocytic leukemia and hematological cancers before. In this study, the effects of RO-5963 exposure on cell viability, apoptosis behavior and activities of related proteins in chronic lymphocytic leukemia cell lines were evaluated. For this purpose, MDM2/MDMX dual inhibitor RO-5963 was applied to MEC-1 and HG-3 human chronic lymphocytic leukemia cell lines for 24, 48 and 72 hours and IC50 values were calculated. It has been determined that RO-5963 reduces cell viability in a dose- and time-dependent manner. Flow cytometric analyzes were performed to evaluate the apoptotic effects of RO-5963. It was determined that RO-5963 increased late apoptosis and necrosis in MEC-1 and HG-3 cells, and caused a significant increase in early apoptosis only in HG-3 cells (p
Benzer Tezler
- Kronik lenfositik lösemide kromozomal aberasyonlar ve p53 yolağındaki gen ekspresyonları arasındaki ilişki
Relationship between chromosomal aberrations and gene expressions in the P53 pathway in chronic lymphocytic leukemia
GÖZDE ÖZTAN
- Kronik lenfositik lösemide aurora-A kinaz ekspresyonu
Aurora-A kinase expression in chronic lymphocytic leukemia
DENİZ ÇETİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
HematolojiAdnan Menderes Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. VEFKİ GÜRHAN KADIKÖYLÜ
- Kronik lenfositik lösemide 13q14.3 delesyonunun sitogenetik analiz ve FISH yöntemi ile; mirna-15A ve mirna-16-1'in real time pcr ile incelenmesi
Investigation of 13q14.3 deletion by cytogenetic analysis and fish technique and mirna-15A and mirna-16-1 BY real time PCR in cll
MELİKE YILMAZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Biyolojiİstanbul ÜniversitesiGenetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SENİHA HACİHANİFİOĞLU
- Kronik lenfositik lösemide immünglobulin ağır zincir mutasyonunun değerlendirilmesi
Evaluation of immunglobulin heavy chain mutation in chronic lymphocytic leukemia
MEHMET BERK ÖRÜNCÜ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
HematolojiAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖNDER ARSLAN
- Kronik lenfositik lösemide SF3B1 ve MYD88 genlerindeki varyasyonların araştırılması
Investigation of SF3B1 and MYD88 gene variations in chronic lymphocytic leukemia
GÖZDE CİMŞİT
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
GenetikTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLMİ TOZKIR