Synthesis and applications of aza-BODIPY derivatives with benzoic acid functional groups
Benzoik asit fonksiyonel grupları içeren aza-BODIPY türevlerinin sentezi ve uygulaması
- Tez No: 876249
- Danışmanlar: PROF. DR. AHMET GÜL, DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞENNUR ÖZÇELİK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İstanbul Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 87
Özet
Yakın kızılötesi (NIR) boyalar, benzersiz absorpsiyon ve emisyon özelliklerine sahip olmaları nedeniyle biyomedikal görüntüleme, kanser terapisi, fotovoltaikler ve sensör uygulamaları gibi çeşitli alanlarda çok yönlü araçlar olarak ortaya çıkmıştır. Metal-ligand kompleksinde yük transferi veya organik bir molekülün konjugasyonu sayesinde 700-2000 nm yakın kızılötesi bölgesinde ışık absorpsiyon ve emisyonu sergilerler. Işığın etkisiyle, bu boyalar elektronlarını daha yüksek bir enerji seviyesine çıkarabilir ve uyarılmış elektronlar ışıma yaparak temel duruma geri dönerler. Sonuç olarak floresans meydana gelir ve bu durum yakın kızılötesi boyaları biyoteknolojik uygulamalar için önemli araçlar haline getirmektedir. Yakın kızılötesindeki daha uzun dalga boylarına geçiş; saçılmanın azaltılması, radyasyon kaynaklı hasarın minimize edilmesi ve derin dokulara daha iyi nüfuz etmek şeklinde avantajlar sunar. Yakın kızılötesi boyalar, siyanin, skuarin, ftalosiyanin, porfirazin ve porfirin boyalarını içerir. Her biri benzersiz kimyasal yapılar ve spektral özellikler sergilemektedir. Bu boyalar arasında, yakın tarihe kadar porfirinler ve ftalosiyaninler üzerinde en çok durulan türler olarak bilinmektedir. IR ve yakın-IR bölgelerindeki güçlü absorpsiyonlarına, kimyasal ve termal kararlılıklarına, yarı iletkenleri uyarabilen uygun redoks özelliklerine rağmen; bu makrosiklik tertapirrol türevlerinin sentez yöntemlerinin zorluğu, saflaştırma adımlarındaki zorluklar ve düşük verimler nedeniyle alternatif boyar madde arayışlarına gidilmiştir. Porfirin ve ftalosiyamin boyaların sınırlamalarına çözüm olarak, dipirometen ve aza-dipirometenler geliştirilmiştir. Bu benzannule bileşikler, ayarlanabilir optik özelliklere ve biyolojik uyumluluğa sahiptir. BF2 ile koordinasyon yaparak, rijit bir molekül yapısına ve dolayısıyla π-sistemi boyunca belirgin konjugasyona sahip olurlar. Bu uzatılmış konjugasyon, daha geniş bir dalga boyu yelpazesinde ışığın emilimini ve elektron delokalizasyonunun artmasını sağlar. Bu nedenle, absorpsiyon dalgaboylarında bir bathokromik kayma meydana gelmektedir. Yarı-porfirin çekirdeğine benzeyen BODIPY'lar, dipirrometenlerin BF2+ kompleksleridir ve biyolojik uygulamalar için umut vadetmektedir. BODIPY bileşikleri, olağanüstü spektroskopik özellikleri, karakteristik olarak spektrumun görünür bölgesinde belirgin absorpsiyonları, yüksek molar absorptivite katsayıları ve yüksek kuantum verimleri sayesinde oldukça dikkat dikkat çekmiştir. Ayrıca, bu bileşikler, dikkate değer kimyasal ve fotostabilite özellikleri, organik çözücülerde çözünür olmaları sayesinde daha fazla ilgi toplamaktadır. Bütün bunların yanında çekirdeğin tüm pozisyonlarında kolay fonksiyonlandırılabilmesi ile spektral özellikleri de değiştirilebilmekte ve molekül içi yük-transfer bantlarının oluşumu kolaylaşmaktadır. Yüksek verimli emisyon dalgaboylarına rağmen, en olumsuz özellikleri, 600 nm'nin altındaki dalga boylarında bulunan absorpsiyonlarının olmasıdır. Bu özellikleri nedeniyle derin doku nüfuzu ve teranostik ajan olarak kullanımları kısıtlanmaktadır. 1993 yılında Boyer tarafından keşfedilen aza-BODIPY'lar, karbon mezo-atomunun yerine azot ile değiştirilmesiyle elde edilen BODIPY analoglarıdır. Karbon atomunun azot ile değiştirilmesi, BODIPY'lar gibi optik özelliklere sahip olmalarını sağlarken, daha iyi absorpsiyon özelliklerinin olmasına olanak verir. Bu değişim, HOMO-LUMO enerji aralığının daralması nedeniyle, BODIPY'lara kıyasla absorpsiyon dalga boyunda 100 nm civarında bir bathokromik kaymaya neden olur. Aza-BODIPY'ların basit formu olan 1,3,5,7-tetrafenil-aza-BODIPY, 650 ve 672 nm'de absorpsiyon dalgaboyuna sahiptir ve yapısal analogu olan 1,3,5,7-tetrafenil-BODIPY'a kıyasla daha yüksek bir molar absorpsiyon katsayısını göstermektedir. Yıllar içinde, aza-BODIPY'ların sentezi için çeşitli sentetik yollar geliştirilmiştir. Bu yöntemler, aza-BODIPY'ın öncüsü olan aza-dipirrometenin sentezine yaklaşımları açısından farklılık göstermektedir. Bununla birlikte, bildirilen sentetik stratejiler arasındaki ortak özellik, son adımda bor triflorür dietil eteratın kullanımıyla BF2+ şelatlarının oluşumunu içermesidir. Bildirilen sentetik stratejiler arasında, simetrik ve asimetrik ürünlerin sentezi için O'Shea tarafından geliştirilen yöntem, en yaygın olarak kullanılmakta olanıdır. O'Shea yöntemi, daha az sentetik adım içermesi ve nihai ürünlerin göreceli olarak daha yüksek verimlerle elde edilmesi nedeniyle nispeten daha uygun görülen bir sentez yöntemidir. Bu yönteme göre ilk sentez basamağı, bir aril aldehit ve bir aril ketonun aldol kondensasyonuyla, bir diaril-α,β-doymamış keton olan kalkonun eldesidir. Kalkon bileşiğinin nitrolanması, nitrometanın Michael eklemesi aracılığıyla sağlanır ve ardından ara ürünün amonyum asetat kullanılarak dimerleşmesi ile, öncü bileşik aza-dipirrometen elde edilir. Son adımda, hedef aza-BODIPY, aza-dipirrometenin bor triflorür etearat ile şelatlanması yoluyla elde edilir. 600-675 nm civarında absorpsiyon göstermenin yanı sıra, aza-BODIPY'lar, 700-900 nm'de yoğun emisyon sergiler. Bu dalga boyu aralığı, derin doku nüfuzu ve yüksek kontrastlı biyolojik uygulamalar için terapötik pencereye dahildir. Emisyon dalgaboylarının, BODIPY analoglarından önemli ölçüde daha yüksek olması nedeniyle, daha yüksek singlet oksijen kuantum verimlerine sahiptirler. Bu nedenle, biyolojik ve terapötik uygulamalarında, özellikle fotodinamik terapi ve fototermal terapide, fotouyarıcı olarak büyük potansiyele sahiptirler. Aza-BODIPY'lar biyolojik uygulamalar için daha çekici kılan bir diğer neden de biyolojik uyumluluklarıdır. Fotodinamik terapi, kanser ve bazı diğer hastalıkların invaziv olmayan tedavisine el verdiği için günümüzde daha dikkat çekici hale gelmiştir. Tedavinin temeli, hücre ölümüne neden olan sitotoksik bileşenin, yani singlet oksijenin oluşturulmasına dayanmaktadır. Singlet oksijen oluşumu için çeşitli olası yollar bulunmasına rağmen, fotouyarıcı varlığında singlet oksijen eldesi en çok tercih edilendir. Tedavi sırasında fotouyarıcı maddenin ışıkla uyarımasıyla, hastalıklı dokuda singlet oksijen oluşturulur. Bu nedenle fotouyarıcı madde, tedavinin başarısı için kritik bir rol oynar. İdeal bir fotouyarıcı, kanserli dokuda birikebilmeli ve tedavi sonrası vücuttan kolayca atılabilmeli, yüksek fotoaktiviteye ve minimal karanlık toksisiteye sahip olmalıdır. 1990'ların başlarında Photofrin®'in keşfinden bu yana, ideal fotouyarıcıları elde etmek için yoğun bir araştırmalar yürütülmüştür. Ne yazık ki, birçok rapor edilen fotouyarıcı bileşik, reaktif oksijen türlerinin oluşumunu azaltan agregasyon kaynaklı sönümleme sergilemektedir. Sonuç olarak, geleneksel porfirin ve ftalosiyanin boyalar için alternatifler olarak aza-BODIPY'ler daha fazla ilgi görmeye başlamıştır. Bu tez kapsamında amaç, çekirdek yapının pirrolik pozisyonlarında etinil benzoik asit grupları ile fonksiyonlandırılmış bir aza-BODIPY türevinin sentezi ve karakterizasyonudur. Hedeflenen bileşiğin sentezi için, tetrafenil aza-dipirometen bileşiği literatürde daha önce bildirilen metot modifiye edilerek sentezlenmiştir. İlk olarak uygun kalkon bileşiği sentezlenmiş ve akabinde nitrometanın Michael katılması ile nitrolanmış ara ürün elde edilmiştir. Ara ürünün amonyum asetat varlığında kondenzasyonu sonucunda 1,3,5,7-tetrafenil aza-dipirometen bileşiği sentezlenerek bu bileşiğin NBS ile pirolik pozisyonlarında bromlanması sağlanmıştır. Elde edilen aza-dipirometen çekirdeğinin fonksiyonlandırılması, 4-etinil benzoik asit ile palladyum katalizli Sonogashira kenetlemne reaksiyonu yoluyla gerçekleştirilmiştir. Hedef aza-BODIPY, bor triflorür etearat ile aza-dipirometen türevinin kompleksleşmesi sonucunda elde edilmiştir. Bileşiklerin karakterizasyonu, UV-Vis, floresans, 1H-NMR ve kütle spektroskopisi teknikleri kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Elde edilen bileşiğin 616 nm'de UV absorbansı, 680 nm'de floresans emisyonu ve buna bağlı olarak 64 nm'lik bir Stokes kayması olduğu gözlemlenmiştir. Singlet oksijen kuantum verimi hesaplanmış ve sitotoksisite çalışmalarına sonucunda hücrelerde apoptozu tetikleme kapasitesinde olduğu gözlemlenmiştir.
Özet (Çeviri)
With their unique absorption and emission properties, near-infrared (NIR) dyes have emerged as versatile tools in various fields such as biomedical imaging, cancer theranostics, photovoltaics, and sensing applications. Originated by the charge transfer of a metal-ligand complex or a conjugated organic molecule, these dyes exhibit light absorption and emission in the near infrared area of 780-2500 nm. Upon irradiation with light, these dyes can excite their electrons to an elevated energy level, and subsequently electrons return to the ground state through light emission, thus generating fluorescence and becoming significant tools for biotechnological applications. Shifting of absorption to longer wavelengths in the near-infrared (NIR) range provides advantages such as reduced scattering, minimized photodamage, and improved penetration into deep tissues. NIR dyes encompassing cyanine, squaraine, phthalocyanine, porphyrazine and porphyrin dyes have unique chemical structures and spectral properties. Until recently, porphyrins and phthalocyanines were the commonly studied among these dye groups. Despite their strong absorption in the IR and near-IR regions, excellent chemical and thermal stability, and suitable redox properties for activating semiconductors, these macrocyclic tertapyrrole derivatives are being replaced by new generations of dye compounds due to their challenging synthesis methods, difficulties in purification steps, and low yields. To adress the limitations of porphyrin and phthalocyanine dyes, dipyrromethene and aza-dipyrromethenes boron complexes have emerged as a solution. These compounds have tunable optical properties and biocompatibility. Coordination with BF2+ induces a greater degree of planarity and rigidity in the molecular structure, thereby they promote pronounced conjugation along the π-system of the molecule. This extended conjugation facilitates enhanced electronic delocalization and absorption of light across a wider spectrum of wavelengths that results in a red-shift in their absorption maximum. BODIPYs, resembling a half-porphyrine core, are BF2+ complexes of dipyrromethenes. BODIPY compounds possess exceptional spectroscopic features characterized by pronounced absorption within the visible range of the spectrum with an elevated molar absorptivity coefficients and notably high quantum yields. Furthermore, these dyes demonstrate remarkable chemical and photostability. Their inherent amenability to functionalization at all core positions enable modifications. Through these modifications, electron delocalization can be modulated and chromophore's spectral properties can be rendered for generation of intramolecular charge-transfer absorption bands. In contrast to their remarkable high-yield emission maxima, their most unfavorable characteristic appears in their absorption band positioned at wavelengths below 600 nm because it disables deep tissue penetrations and their applications as theranostic agents. Aza-BODIPYs, the direct homologues of BODIPYs, were discovered by Boyer in 1993. In their structure, the carbon meso-atom in BODIPY core is replaced by nitrogen atom to provide better absorption characteristics while retaining the optical properties of their BODIPY analogues. Due to the narrowing of the HOMO-LUMO energy gap, this replacement induces a bathochromic shift in absorption wavelength typically extending approximately to 100 nm, compared to those of BODIPYs. Aza-BODIPYs in their simplest form, which is the 1,3,5,7-tetraphenyl-aza-BODIPY, possess absorption maximums at 650 and 672 nm, respectively, as well as an enhanced molar extinction coefficient in comparison to their BODIPY analogue, namely 1,3,5,7-tetraphenyl-BODIPY. Over the years, various synthetic pathways have been devised for the synthesis of aza-BODIPYs. These methodologies vary mainly in synthesis of aza-dipyrromethene derivative, the precursor of aza-BODIPY. Nonetheless, a unifying feature among the reported synthetic strategies is formation of their BF2+ chelates through the utilization of boron trifluoride diethyletherate in the final step. Among the array of synthetic strategies, the method reported by O'Shea has emerged as the predominant approach fort the preparation of both symmetrical and asymmetrical products. O'Shea method is relatively simpler since it involves less synthetic steps and the final products are obtained with comparatively high yields. The synthetic pathway begins with the aldol condensation between an aryl aldehyde and an aryl ketone to obtain chalcone, a diaryl-α,β-unsaturated ketone. Nitration of the chalcone compound facilitated via Michael addition of nitromethane, is followed by dimerization of the semi-product by using ammonium acetate to yield in aza-dipyrromethene compound. In the final step, the target aza-BODIPY is prepared by chelation of the aza-dipyrromethene derivative with boron trifluoride etherate. In addition to their absorption at around 650-675 nm, aza-BODIPYs posses intense emission at 700-900 nm, the wavelength range which falls within the therapeutic window that allows deep tissue penetration and higher contrast for biological applications. Since their emission wavelength is considerably higher than those of their BODIPY analogues, they have relatively higher singlet oxygen quantum yields. Hence they posses great potential as photosensitizers for biological and therapeutic applications, especially photodynamic therapy and photothermal therapy. In addition to their remarkable spectrochemical features, their biocompatibility makes these complexes more appealing for biological applications. Photodynamic therapy has become more appealing in the current era since it is a non-invasive clinical treatment method of cancer and non-oncological diseases. The cure is based on generation of singlet oxygen, the cytotoxic component responsible for cellular death. Although there are various possible routes for singlet oxygen generation, photosensitized processes are the most favored ones. Photosensitizers are responsible for singlet oxygen formation in the malignant tissue upon irradiation of light. Therefore, the photosensitizer plays a critical role in the success of the therapy. An ideal photosensitizer should be able to accumulate in the cancerous tissue, be easily excreted after the treatment and should exhibit high photoactivity with minimal dark toxicity. Since the discovery of Photofrin® in the early 1990s, extensive research has been conducted to synthesize the ideal photosensitizer. Unfortunately, many of the reported compounds displayed aggregation-caused quenching which reduces reactive oxygen species yield. Consequently, aza-BODIPYs began to gain more attention as alternatives for traditional porphyrin and phtalocyanine dyes used for photodynmaic therapy. In this thesis, it was aimed to synthesize and characterize an aza-BODIPY derivative functionalized with ethynyl benzoic acid groups at the pyrrolic positions of the core structure. For the preparation of the target molecule, tetraphenyl aza-dipyrromethene compound was synthesized in accordance with the reported procedure along with some modifications. Initially, chalcone was synthesized and followed by Michael addition of nitromethane to obtain the corresponding nitrated semi-product. Reacting with ammonium acetate, 1,3,5,7-tetraphenyl aza-dipyrromethene was obtained, which was then brominated in the pyrrolic positions using NBS. Functionalization of the aza-dipyrromethene core was achieved via palladium catalyzed Sonogashira coupling reaction with 4-ethynyl benzoic acid. The target aza-BODIPY was obtained by the complexation of aza dipyrromethene derivative substituted with carboxylic acid groups with boron trifluoride etherate. Characterization of the compounds was performed by UV–Vis, fluorescence, 1H-NMR and mass spectroscopy techniques. In conclusion, the UV absorbance maxima was observed at 616 nm, with a fluorescence emission peak at 680 nm, exhibiting a Stokes shift of 64 nm. Singlet oxygen quantum yield of the final compound was estimated and the cytotoxicity studies were performed.
Benzer Tezler
- Synthesis and characterization of novel aza-BODIPY compounds
Yeni aza-BODIPY türü bileşiklerin sentezi ve karakterizasyonu
HATİCE ŞEYMA TÜFEKYAPAN
- Yeni tip Aza-BODIPY bileşiğinin sentezi ve karakterizasyonu
Synthesis and characterization of a novel Aza-BODIPY compound
ESRA BAYRAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MUHAMMET ÜBEYDULLAH KAHVECİ
DR. ŞENNUR ÖZÇELİK
- Synthesis, characterization and applications of imine derivatives with near-infrared (NİR) absorption and/or emission properties
Yakın kızılötesi (NIR) absorpsiyon ve/veya emisyon özelliklerine sahip imin türevlerinin sentezi, karakterizasyonu ve uygulamaları
SEREN MOD
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZDEMİR
- Biyolojik uygulamalara yönelik ftalosiyanin-BODIPY konjugatlarının sentezi
Synthesis of phthalocyanine-BODIPY conjugates for biological applications
HANDE TELSEREN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ESİN HAMURYUDAN
- Fotodinamik terapi amaçlı direkt konjuge ftalosiyanin-bodıpy fotosensitizerlerin sentezi ve özelliklerinin incelenmesi
Synthesis of directly conjugated phthalocyanine-bodipy photosensitizers and investigation of their properties
CEM GÖL